Ghrelin administration as a novel strategy to delay aging in Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carvalho, André Carlos Silva Ferreira de
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/83213
Resumo: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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spelling Ghrelin administration as a novel strategy to delay aging in Hutchinson-Gilford Progeria SyndromeAdministração de grelina como uma nova terapia para retardar o envelhecimento na Síndrome de Hutchinson-GilfordHGPSGrelinaEnvelhecimentoHipotálamoProgerinaHGPSGhrelinAgingHypothalamusProgerinDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaHutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS), a lethal genetic disorder, is characterized by premature aging. HGPS is most commonly caused by a de novo point mutation (C608G) within the LMNA gene, producing an abnormal lamin A protein termed progerin, whose accumulation leads to premature cellular senescence. HGPS children have short stature, low body weight, lipodystrophy and skin and bone abnormalities. The cardiovascular system is severely affected and, in most cases, children succumb to myocardial infarction or stroke at an average age of 14.6 years.Intriguingly, patients show an apparent absence of neurological symptoms, which has been attributed to the regulation of progerin expression in neural cells by microRNA 9. However, no further studies addressed this issue, and therefore, the actual impact of the disease on the brain remains elusive. In line with this, and given the role of hypothalamic dysfunction on whole-body aging, the first aim of this study was to investigate the effect of premature aging on the hypothalamus of a HGPS mouse model, the LmnaG609G/G609G mice. The results obtained suggest that protein levels of NPY and AgRP increased, while protein levels of POMC, decreased, in the hypothalamus of LmnaG609G/G609G mice along time. Interestingly, opposite trends in the gene expression of these neuropeptides were observed. The neuronal marker NeuN levels were also decreased suggesting that hypothalamic neuronal structure may be affected, however, no changes in the expression of SOX2, a neurogenesis marker, and BDND, a neurotrophic factor, were found. Our results also suggest impairments in the immunity of LmnaG609G/G609G mice given the decline in the expression and/or protein levels of inflammatory markers, namely GFAP, an astrocyte marker, Iba-1, a microglia marker, and IL-10, an anti-inflammatory cytokine. These are the first evidences pointing to hypothalamic dysfunction in this HGPS mouse model, with putative relevance for HGPS premature aging progression.Ghrelin is a 28 aminoacid acylated peptide that constitutes the endogenous ligand for growth hormone secretagogue receptor (GHS-R). Ghrelin and its receptor are widely expressed in the body and have been shown to have beneficial effects on several body functions and organs known to be affected in HGPS: stimulation of food intake and adiposity, cardiovascular protection, bone remodeling and cellular proliferation. Moreover, recent data from our group showed that ghrelin stimulates autophagy and promotes progerin clearance, rescues nuclear abnormalities, decreases DNA damage and enhances cell proliferative capacity, delaying cellular senescence in HGPS cells. Taking this into account, the second aim of this study was to investigate whether ghrelin administration delays premature aging phenotype of LmnaG609G/G609G mice. Ghrelin induced an increase, although modest, in the body weight of LmnaG609G/G609G mice, preventing the progressive loss of weight at later stages of the disease. It also increased blood glucose levels. Ghrelin-treated mice showed some alterations in locomotor activity and behavior, with decreased distanced travelled, mean velocity and time spent within arena center, suggesting that ghrelin may be potentiating anxiogenic behaviors. The size of most organs did not change with ghrelin. However, we observed that the weight of white adipose tissue was higher in ghrelin-treated LmnaG609G/G609G mice, and this increase was concomitant with an increase in white adipocyte size. We also observed that ghrelin increased the thickness of subcutaneous fat layer in the skin, which may be related with adipocyte proliferation and differentiation. Ghrelin-treated LmnaG609G/G609G mice showed an increase in the thickness of epidermis, enhanced hepatocyte proliferation and an increase in the splenic lymphatic tissue area, suggesting an effect on cell proliferation in these organs. An increase in muscle fibers size was also observed in LmnaG609G/G609G mice upon ghrelin treatment. Ghrelin modulated autophagy and cell proliferation, two mechanisms known to be compromised with aging. However, these effects were organ dependent. Surprisingly, we found that ghrelin decreased NPY and AgRP expression in the hypothalamus of LmnaG609G/G609G mice, but had the opposite effect on Lmna+/+ mice. It also attenuated the decrease in GFAP expression observed in these mice, and increased IL-10 expression. Altogether, these results show ghrelin beneficial effects on LmnaG609G/G609G body weight, hypoglycemia, and lipodystrophy and in the histological structure of several organs, ameliorating the premature aging phenotype of LmnaG609G/G609G mice.In summary, this study was the first to suggest hypothalamic alterations in a HGPS mouse model. Nevertheless, more studies are needed to better understand the role of hypothalamus on HGPS progression. In addition, this study supports ghrelin administration as a promising therapeutic strategy to thwart HGPS progression.A síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS) é uma doença genética rara caracterizada por um envelhecimento prematuro. É causada por uma mutação pontual (C608G) no gene LMNA, que leva à síntese de uma proteina lamina A anormal, denominada progerina, e cuja acumulação provoca senescência celular. Crianças com HGPS apresentam baixa estatura e peso corporal, lipodistrofia e problemas ao nível da pele e ossos. O sistema cardiovascular é gravemente afectado, sendo as principais causas de morte, numa idade média de 14,6 anos, enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral.Os doentes não demonstram sintomas ao nível neurológico, o que tem sido associado à regulação da expressão de progerina pelo microRNA 9, em células neurais. No entanto, pouco mais se conhece acerca do impacto da doença ao nível do cérebro. Neste sentido, e atendendo ao papel da disfunção hipotalâmica no processo sistémico de envelhecimento, o primeiro objectivo deste estudo foi compreender o efeito do envelhecimento prematuro no hipotálamo de um modelo animal de HGPS, o murganho LmnaG609G/G609G.Os resultados obtidos sugerem que os níveis proteícos do NPY e AgRP aumentaram, enquanto que os de POMC diminuíram, ao longo do tempo, no hipotálamo de murganhos LmnaG609G/G609G. Curiosamente, observaram-se tendências opostas na expressão génica destes neuropéptidos. Os níveis de NeuN também se encontraram diminuídos, sugerindo que a estrutura neuronal do hipotálamo possa estar afetada. Porém, não foram observadas alterações na expressão de SOX2, marcador de neurogénese, nem de BDNF, um factor neurotrófico. Os resultados também apontam para fragilidades no sistema imunitário destes murganhos dado o declínio na expressão proteínas envolvidas no processo inflamatório, como GFAP, um marcador de astrócios, Iba-1, um marcador de microglia IL-10, uma citocina anti-inflamatória. Estas são as primeiras evidências que sugerem uma disfunção hipotalâmica neste modelo, com relevo na progressão do envelhecimento prematuro em HGPS.A grelina é o ligando endógeno do receptor do secretoma da hormona do crescimento (GHS-R). Tanto ela como o seu receptor são amplamente expressos no organismo, sendo descritos diversos efeitos benéficos da grelina relevantes para o contexto da HGPS: estimulação do apetite e adiposidade, protecção ao nível cardiovascular, remodelação dos ossos e proliferação celular. Recentemente, resultados obtidos pelo nosso grupo mostram que a grelina estimula a autofagia e promove a degradação da progerina, retardando a senescência em células de doentes com HGPS. Atendendo a estes efeitos, o segundo objectivo deste estudo foi perceber se a administração de grelina retarda a progressão do envelhecimento prematuro em murganhos LmnaG609G/G609G.O tratamento com grelina induziu um aumento ligeiro no peso corporal dos murganhos LmnaG609G/G609G, prevenindo a perda de peso em fases avançadas da doença. Os níveis de glucose no sangue também aumentaram com o tratamento. Observámos alterações na actividade locomotora e comportamento destes murganhos após administração de grelina, nomeadamente, uma diminuição da distância percorrida, velocidade média e do tempo despendido no centro da arena, sugerindo que a grelina pode induzir ansiedade. O tamanho da maior parte dos órgãos não sofreu alterações significativas após tratamento com grelina. No entanto, observámos que o peso do tecido adiposo branco aumentou em muganhos LmnaG609G/G609G tratados com grelina, o que foi suportado pelo aumento do tamanho dos adipócitos. Também observámos que a grelina aumentou a espessura da camada de gordura subcutânea da pele. Adicionalmente, murganhos LmnaG609G/G609G tratados com grelina apresentram um aumento da espessura da epiderme da pele, um aumento da proliferação de hepatócitos no fígado e um aumento da área do tecido linfático no baço, o que sugere que a grelina tem um efeito na proliferação celular nestes órgãos. Também foi observado um aumento do tamanho das fibras musculares nos murganhos LmnaG609G/G609G tratados com grelina. Inesperadamente, o tratamento com grelina diminuiu a expressão de NPY e AgRP no hipotálamo de murganhos LmnaG609G/G609G, mas teve o efeito oposto em murganhos Lmna+/+. Também atenuou a diminuição da expressão de GFAP observada na primeira parte do trabalho, e aumentou a expressão de IL-10. Estes resultados mostram que a grelina tem efeitos benéficos no peso corporal, hipoglicémia, lipodistrofia e na histopatologia de vários órgãos em murganhos LmnaG609G/G609G, apontando para melhorias no fénotipo deste modelo.Em suma, este estudo foi o primeiro a apontar para alterações hipotalâmicas num modelo de murganhos HGPS. No entanto, são necessários mais estudos com vista a compreender a função do hipotálamo na progressão de HGPS. Mais ainda, este estudo apresenta a grelina como uma uma estratégia promissora para atrasar ou bloquear o envelhecimento prematuro que caracteriza a HGPS.Outro - COMPETE2020Outro - FEDEROutro - National funds via FCTOutro - Progeria Research Foundation2017-09-152023-09-14T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/83213http://hdl.handle.net/10316/83213TID:202120791engCarvalho, André Carlos Silva Ferreira deinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-10-27T10:49:26Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/83213Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:05:00.387868Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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