O papel de TRIB2 na autofagia

• Autor(a) principal: Bento, Alexandra Diogo
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.1/19680
• topic: TRIB2; Autofagia; Marcadores autofágicos; mTOR; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Outras Ciências Médicas

O cancro é uma das principais causas de morte no mundo. As células cancerígenas beneficiam de processos celulares como a autofagia para sobreviver a condições de stress no seu microambiente, como privação de nutrientes, baixos níveis de energia e hipóxia. Em vários tipos de tumor a via de PI3K/AKT está hiperactiva, o que permite que a cinase mTOR, regulador da proliferação celular, apoptose e regulador negativo da autofagia, esteja ativo. Na quimioterapia convencional são utilizados inibidores de mTOR e PI3K/AKT, que consequentemente ativam a autofagia, o que resulta na sobrevivência das células cancerígenas e resistência aos tratamentos. A proteína TRIB2 é uma pseudocinase descrita como um oncogene que favorece a ativação da via de PI3K/AKT. É um membro da família TRIBBLES que inclui TRIB1 e TRIB3. Previamente foi publicado por diferentes grupos de investigação que a sobreexpressão de TRIB3 parece ter em vários contextos tumorais uma ação oposta à exercida por TRIB2, conferindo características de gene supressor de tumor. No contexto autofágico, TRIB3 parece suprimir a indução da autofagia conferindo às células acumulação de fatores promotores de tumor. Tendo em conta estes dados, propusemos estudar o papel de TRIB2 no processo autofágico. Sabendo que TRIB2 e TRIB3 parecem exercer em determinadas circunstâncias papéis antagónicos, a nossa hipótese é que tumores com elevados níveis de TRIB2 levariam a um aumento no fluxo autofágico. Os nossos dados demonstraram que células com sobreexpressão de TRIB2 apresentam níveis reduzidos de expressão de genes autofágicos. A análise de autofagossomas e autolisossomas por microscopia confocal permitiu concluir que a dinâmica do fluxo autofágico é menor em células que sobreexpressam TRIB2. Quando analisámos o impacto da presença de TRIB2, quando a autofagia está bloqueada, verificaram-se níveis elevados de morte celular, o que indica que células com TRIB2 são mais vulneráveis ao bloqueio da autofagia. Assim, concluímos que a nossa hipótese é refutada e que TRIB2 inibe o fluxo autofágico. O nosso estudo contribui para o conhecimento de TRIB2 na autofagia, e vem reforçar a importância deste biomarcador tumoral na terapêutica de tumores com elevados níveis de TRIB2. No entanto é necessário explorar o mecanismo pelo qual a proteína TRIB2 inibe a autofagia. Em suma, pacientes com elevados níveis de TRIB2 podem beneficiar de compostos que inibam diretamente a via de PI3K/AKT e o fluxo autofágico.