Synthesis and applications of novel bisquinolizidine derivatives from bio renewable resources

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferreira, Daniela Filipa Ribeiro
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/62982
Resumo: Tese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Synthesis and applications of novel bisquinolizidine derivatives from bio renewable resourcesBis-quinolizidine alkaloidsLupanineGrignard additionsQuaternary ammonium saltsBiological activityTeses de mestrado - 2023Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Medicinal e Biofarmacêutica, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Os alcaloides bis-quinolidizínicos, como a esparteína e a lupanina, encontram-se em plantas da subfamília Faboideae do género Lupinus. Estas moléculas tem um núcleo comum de bispidina quiral e possuem diversas atividades biológicas, a esparteína, propriedades antiarrítmicas e anticonvulsivantes e a lupanina é moderadamente tóxica. O nosso grupo tem desenvolvido métodos sustentáveis para o isolamento de alcalóides, neste caso, a partir da extração de águas residuais que provêm do tratamento de sementes da espécie Lupinus (mais conhecidas como tremoço) conseguiu-se extrair o alcalóide lupanina na sua forma racémica. O interesse deste trabalho foi desenvolver novas metodologias para a funcionalização destes alcalóides e, posteriormente, avaliar derivados sintetizados em diversas aplicações biológicas. Foram exploradas duas estratégias de síntese, a síntese de derivados 17-substituídos da lupanina através da adição nucleofílica de reagentes de Grignard ao sal de imínio derivado da lupanina racémica e a síntese de sais de amónio através de reações de N-alquilação. Após se ter obtido um leque de derivados, realizaram-se ensaios biológicos de permeabilidade em células de glóbulos vermelhos de modo a se estudar a aplicabilidade destes como inibidores de aquaporinas; ensaios de atividade antibacteriana em Gram-negativas e Gram-positivas; ensaios de moduladores de correntes de K+ / Na+ e, por fim, realizaram-se ensaios de viabilidade celular contra células saudáveis para se auferir a toxidade dos derivados sintetizados. O derivado 17-rac-dehydrolupaninium triflate 44, induziu um efeito na corrente de K+ e de Na+ sendo que este resultado poderá ser importante para o controlo da neuroexcitabilidade e, como não apresentou toxicidade para as células saudáveis poderá ser testado em modelos de dor in vivo, principalmente, nos de dor neuropática crónica. Tendo em conta as propriedades farmacológicas associadas à sparteína este poderá ser um caminho de investigação futura, avaliando o efeito do derivado 17-rac-dehydrosparteinium triflate 44 sintetizado neste trabalho nas correntes de K+ / Na+.Bisquinolizidine alkaloids, such as sparteine and lupanine, are found in plants of the subfamily Faboideae of the genus Lupinus. These molecules have a common core of chiral bispidine and have diverse biological activities, sparteine, antiarrhythmic and anticonvulsant properties and lupanine is moderately toxic. Our group has developed sustainable methods for the isolation of alkaloids, in this case, from the extraction of wastewater that comes from the treatment of seeds of the Lupinus species (better known as lupine beans) it was possible to extract the lupanine alkaloid in its racemic form. The interest of this work was to develop new methodologies for the functionalization of these alkaloids and, subsequently, to evaluate synthesized derivatives in several biological applications. Two synthetic strategies were explored, the synthesis of 17-substituted lupanine derivatives through the nucleophilic addition of Grignard reagents to the iminium salt derived from racemic lupanine and the synthesis of ammonium salts through N-alkylation reactions. After having obtained a range of derivatives, biological permeability assays were carried out in red blood cells to study their applicability as aquaporin inhibitors; Gram-negative and Gram-positive antibacterial activity assays; assays of K+ / Na+ current modulators and, finally, cell viability tests were carried out against healthy cells to assess the toxicity of the synthesized derivatives. The 17-rac-dehydrolupaninium triflate 44 derivative induced an effect on the K+ and Na+ current, and this result could be important for the control of neuroexcitability and, as it did not show toxicity to healthy cells, it could be tested in in vivo pain models, mainly in chronic neuropathic pain. Taking into account the pharmacological properties associated with sparteine, this could be a path for future investigation, evaluating the effect of the derivative 17-rac-dehydrosparteinium triflate 44 synthesized in this work on the K+ / Na+ currents.Research Institute for Medicines - Faculdade de Farmácia, Universidade de Lisboa; Centro de Química Estrutural - Institute of Molecular Sciences, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa.Coelho, Jaime Alfredo da SilvaAfonso, Carlos Alberto MateusRepositório da Universidade de LisboaFerreira, Daniela Filipa Ribeiro2023-07-252023-06-302024-07-25T00:00:00Z2023-07-25T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/62982TID:203341848enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-04T01:20:46Zoai:repositorio.ul.pt:10451/62982Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:12:32.485209Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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