Role of nucleus accumbens direct and indirect pathways in anxiety- and depressive-like behaviors

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Correia, Raquel Gonçalves
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/83059
Resumo: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling Role of nucleus accumbens direct and indirect pathways in anxiety- and depressive-like behaviorsO papel das vias direta e indireta do núcleo accumbens em comportamentos do tipo ansioso e depressivoAnsiedadeÁrea ventral tegmentalDepressãoNúcleo accumbensPálido ventralAnxietyDepressionNucleus accumbensVentral pallidumVentral tegmental areaCiências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado em Ciências da SaúdeEvidências sugerem que a ansiedade e depressão estão associadas a alterações no circuito de recompensa do cérebro. O núcleo accumbens (NAc) é um componente-chave deste circuito, sendo responsável pela motivação, reforço e recompensa. Aproximadamente 95% dos neurónios do NAc são neurónios espinhosos médios (MSNs), que expressam o recetor de dopamina D1 (D1-MSNs) ou o recetor de dopamina D2 (D2-MSNs). Os D1-MSNs projetam diretamente para a área tegmental ventral (VTA), formando a via direta do circuito de recompensa, enquanto a via indireta compreende D1- e D2-MSNs que projetam indiretamente para o VTA através do pálido ventral (VP). Notavelmente, pacientes com depressão e ansiedade apresentam uma disfunção robusta do NAc, no entanto, não é claro se essa disfunção é seletiva para as vias direta ou indireta, ou ambas. Neste estudo, analisámos o papel dos D1- e D2-MSNs em comportamentos de ansiedade e depressão, manipulando optogeneticamente estes neurónios durante tarefas comportamentais. Além disso, realizámos gravações eletrofisiológicas in vivo combinadas com optogenética a fim de perceber o efeito funcional da ativação específica de D1- e D2-MSNs. Os resultados mostram que a ativação optogenética de D1-MSNs para o VP modula a ansiedade e a depressão, uma vez que a sua ativação causou um fenótipo ansioso no teste de light/dark box e um fenótipo depressivo no forced swim test (FST). A ativação das projeções de D1-MSNs para o VTA parece causar um fenótipo ansioso medido no light/dark box; no entanto, não tem impacto no comportamento do tipo depressivo. A ativação optogenética das projeções de D2-MSNs para o VP induz um fenótipo ansioso, medido pelo elevated plus maze (EPM) e novelty suppressed feeding (NSF); no entanto, não tem impacto no comportamento do tipo depressivo, medido pelo FST, tail suspension test (TST) e sweet drive test (SDT). Os registos eletrofisiológicos revelaram uma diminuição geral da atividade neuronal no VP e VTA durante a estimulação dos terminais de D1- ou D2-MSNs. Os nossos resultados sugerem um papel diferencial das vias direta e indireta no comportamento ansioso e depressivo, o que é de extrema importância para entender os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a estes distúrbios. O nosso estudo destaca que são necessários mais estudos para aprofundar o conhecimento sobre a contribuição de D1- e D2-MSNs em fenótipos ansiosos e depressivos, que, a longo prazo, podem ser importantes para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais direcionadas.Increasing evidence suggests that mental disorders, like anxiety and depression, are associated with functional alterations in the brain reward circuit. The nucleus accumbens (NAc) is a core brain region of the reward circuit, and it is important for motivation, reinforcement, and reward. About 95% of NAc neurons are medium spiny neurons (MSNs), which express either dopamine receptor D1 (D1-MSNs) or dopamine receptor D2 (D2-MSNs). D1-MSNs project directly to the ventral tegmental area (VTA), forming the direct pathway of the reward circuit, while the indirect pathway comprises both D1- and D2-MSNs that project indirectly to the VTA through the ventral pallidum (VP). Remarkably, patients with depression and anxiety present robust NAc dysfunction; however, it is unclear if this impairment is selective for the direct or indirect pathways, or both. In the present work, we studied the role of D1- and D2-MSNs in anxiety- and depressive-like behaviors, by optogenetically manipulating these neurons during behavioral tasks. Moreover, we performed in vivo electrophysiological recordings combined with optogenetics to understand the functional outcome of specific activation of D1- and D2-MSNs. Our results show that optogenetic activation of D1-MSNs-to-VP modulates anxiety and depressive-like behaviors, since it triggered an anxious-phenotype in the light/dark box test, and a depressive-like phenotype in the forced swim test (FST). Similarly, activation of D1-MSNs-to-VTA neurons seems to cause an anxious-phenotype measured in the light/dark box; but it has no impact on depressive-like behavior. Optogenetic activation of D2-MSNs-to-VP neurons induces an anxious-phenotype, measured by the elevated plus maze (EPM) and novelty suppressed feeding test (NSF); however, it has no impact on depressive-like behavior, measured by FST, tail suspension test (TST) and sweet drive test (SDT). Electrophysiological recordings revealed a general decrease of the neuronal activity in the VP and VTA during stimulation of D1- and D2-MSN terminals. Our results suggest a differential role of direct and indirect pathways in anxiety- and depressive-like behaviors. These results show that D1- and D2-MSNs play distinct roles in anxious and depressive phenotypes, which is of utmost importance to better understand the pathophysiological mechanisms underlying these disorders. Our study highlights that further studies are needed to deepen our knowledge on the contribution of D1- and D2-MSNs in anxious and depressive phenotypes, that in a long range can be important for the development of targeted therapeutic approaches.O trabalho apresentado nesta tese foi realizado no Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS) da Universidade do Minho. Este trabalho foi financiado pela Fundação Bial 30/2016; e financiado pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER), no âmbito dos projetos POCI-01- 0145-FEDER-016428 (MEDPERSYST) e PTDC/MED-NEU/29071/2017 (REWSTRESS), através do COMPETE 2020 e pelos fundos nacionais, através da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) – projeto UIDB/50026/2020; e pelos projetos NORTE-01-0145-FEDER-000013 e NORTE-01-0145-FEDER 000023, suportados pelo Programa Operacional Regional do Norte Portugal (NORTE 2020), no âmbito do Acordo de Parceria PORTUGAL 2020; e Plataforma de Microscopia Científica do ICVS, membro da infraestrutura nacional PPBI - Portuguese Platform of Bioimaging (PPBI-POCI-01-0145-FEDER-022122); por fundos nacionais, através da Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT).Cunha, Carina Isabel SoaresRodrigues, Ana JoãoUniversidade do MinhoCorreia, Raquel Gonçalves2020-10-022020-10-02T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/83059eng203016254info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:08:47Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/83059Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:00:03.287311Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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