Rastreio molecular do gene da peroxidase da tiróide em doentes com hipotiroidismo congénito

• Autor(a) principal: Rodrigues, Carina de Fátima
• Data de Publicação: 2004
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/692

O Hipotiroidismo congénito (HC) primário afecta cerca de 1:3000 a 1:4000 recém-nascidos e pode ser causado por defeitos na ontogenia da tiróide ou na hormonogénese. Nas duas últimas décadas houve grandes avanços na genética molecular, o que levou à caracterização de genes que são essenciais para o normal desenvolvimento e produção de hormonas do eixo hipotálamo-pituitária-tiróide e para a biossíntese da hormona da tiróide. Mutações identificadas nestes genes permitiram explicar a patogénese molecular de algumas formas de HC esporádicas e familiares. Defeitos no gene da peroxidase da tiróide (TPO) têm sido descritos como causa de HC por deficiência na biossíntese da hormona tiróidea (disormonogénese). Pretendeu-se com este estudo determinar a frequência e natureza das mutações no gene da TPO em doentes com HC, com valores elevados da hormona do crescimento (TSH) e com localização normal da tiróide, identificados no Programa Nacional de Diagnóstico Precoce. O estudo incidiu sobre 55 doentes, de 52 famílias não relacionadas, que frequentam as consultas programadas de endocrinologia dos centros de tratamento do Porto e Lisboa. O rastreio molecular do gene da TPO foi realizado recorrendo à técnica de SSCA (Single Strand Conformational Analysis) seguida de sequenciação dos fragmentos que apresentavam alterações no padrão de migração. Foram identificadas 8 mutações causais e 15 variantes polimórficas em 13 dos doentes rastreados (7 homozigotos, 6 heterozigotos compostos). Foram identificadas 4 mutações novas, 3 do tipo missense, c.391T>C (p.S131P), c.1274A>G (p.N425S), c.2512T>A (p.C838S) e uma com possível alteração splicing, c.2748G>A. Foi ainda detectada uma variante polimórfica no intrão 3, c.180-47A>C, ainda não descrita na literatura. Das mutações detectadas as mais frequentes foram c.1978C>G (p.Q660E) e c.1183_1186dupGGCC (p.R396fsX76). No sentido de inferir sobre a origem destas duas mutações mais frequentes foi realizada a haplotipagem dos doentes e familiares utilizando os polimorfismos intragénicos. Os resultados sugerem uma origem comum para cada uma delas. Este é o primeiro estudo molecular realizado em doentes Portugueses com HC para estabelecer a etiologia da doença devido a um defeito na hormonogénese. A proporção de doentes onde foram identificadas mutações no gene da TPO (aproximadamente 24% da nossa amostra) justifica a implementação do rastreio molecular.