Effects of the oral antidiabetic sitagliptin on thymic T-cell subsets of an animal model of multiple sclerosis

• Autor(a) principal: Couceiro, Patrícia Isabel Figueiredo
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.26/42209
• topic: Esclerose múltipla; Intoxicação por cuprizona; Involução tímica; Inibidores; CD26/DPP-IV; Sitagliptina; Remielinização espontânea; Multiple Sclerosis; Cuprizone intoxication; Thymic involution; Inhibitors; Sitagliptin; Spontaneous remyelination; Ciências Médicas

Introdução: A Esclerose Múltipla (EM) é uma das principais causas de incapacidade neurológica em adultos jovens. A par com o contexto autoimune, os doentes com EM apresentam uma involução tímica precoce e alteração da homeostase das células T CD4 que parecem aumentar a suscetibilidade do doente à auto-reatividade. Os tratamentos disponíveis são apenas sintomáticos e não mitigam os processos centrais da doença: desmielinização e remielinização. Contudo, estudos recentes associam a inibição farmacológica do alvo CD26/DPP-IV com uma diminuição da incidência, início dos sintomas e gravidade geral da doença. Objetivo: Dado o envolvimento do CD26/DPP-IV na maturação das células T no timo, no processo auto-reativo das células T e na inflamação autoimune, este trabalho visou avaliar o efeito de um inibidor da DPP-IV o antidiabético oral sitagliptina na modulação da involução tímica e respetivo benefício farmacológico num ensaio pré-clínico de EM. Methods: Murganhos C57BL/6 adultos foram submetidos ao modelo de EM induzido por cuprizona. A sitagliptina foi administrada oralmente numa dose de 50mg/Kg de peso corporal. A caracterização da morte de células do timo (7-AAD) e subpopulações de células T (coloração extracelular CD4, CD8, CD3) foi realizada por citometria de fluxo. A expressão de genes que codificam proteínas associadas à mielina (MBB, PLP; cerebelo) foi analisada por RT-PCR. As experiências com animais receberam aprovação (# 12/2018) pelo organismo local (iCBR-FMUC) de Bem-Estar Animal (ORBEA). Resultados: A sitagliptina promoveu a involução tímica durante a fase de desmielinização da doença, caracterizada por i) uma reversão do aumento global do ratio CD3high/low (sugerindo um bloqueio da maturação das células T) e ii) um fenótipo dominante de células T CD8+/CD3high. Surpreendentemente, a sitagliptina bloqueou a remielinização cerebelar espontânea induzida por suspensão da cuprizona. Conclusões: Estes resultados permitem-nos concluir que a regeneração tímica e a remielinização central são processos que, embora simultâneos, são independentes. É improvável que uma intervenção com sitagliptina se traduza em ganhos terapêuticos neste modelo animal de EM. Estudos futuros serão necessários para avaliar o potencial dos inibidores da DPP-IV nas doenças autoimunes, permitindo revelar efeitos secundários plausíveis, que ainda carecem de esclarecimento.