New molecular prognostic and predictive biomarkers in stage II colorectal cancer

• Autor(a) principal: Soares, Sara Maria Azevedo Ribeirinho
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.22/13698
• topic: Colorectal cancer; Biomarkers; Molecular parameters

O cancro colorectal permanece uma enorme preocupação de saúde, sendo o terceiro cancro mais diagnosticado e o quarto responsável pelo maior número de mortes por cancro na Europa. Em Portugal, o cancro colorectal é simultaneamente o mais diagnosticado e o mais letal. A incidência desta doença aumentou nos últimos 30 anos e espera-se que aumente cerca de 60%, com mais de 2,2 milhões de novos casos e 1,1 milhões de mortes em todo o mundo até 2030. Apesar dos avanços no diagnóstico e no tratamento, cerca de 20% dos pacientes, diagnosticados com cancro colorectal no estadio II, apesar de sujeitos a cirurgia com intenção curativa, relapsam. Atualmente, a decisão sobre a administração de quimioterapia adjuvante após a cirurgia não é nem consensual, nem eficaz, e baseia-se sobretudo no estadiamento da doença. Seria uma mais valia a existência de biomarcadores de prognóstico para estratificar os pacientes e ajudar a decidir quem deve ser tratado, e biomarcadores preditivos, que previssem o benefício efetivo da administração de determinado quimioterápico. Com este projeto o nosso objetivo é ampliar o conhecimento científico atual relativamente a potenciais marcadores moleculares que consigam estratificar os pacientes e antecipar quais irão efetivamente beneficiar da quimioterapia adjuvante atual. Para isso investigámos, por imunohistoquímica, na nossa série de 230 pacientes com cancro colorectal no estadio II, o potencial biomarcador de 3 fatores de transcrição - CDX2, SOX9 e SOX2 e da instabilidade de microssatélites, por análise de expressão das proteínas de mismatch repair. Para além disso pesquisámos a presença da mutação BRAFV600E por sequenciação de Sanger. Na nossa série de carcinomas colorectais, a baixa expressão de CDX2 e a expressão de novo de SOX2 correlacionaram significativamente com uma menor diferenciação do tumor. A expressão de SOX2 demonstrou valor prognóstico apenas para os casos negativos para o SOX9. Nestes casos, a expressão de SOX2 resultou numa maior probabilidade de recidiva. Para além disso, em pacientes tratados com quimioterapia adjuvante, a expressão de novo de SOX2 correlacionou significativamente com um pior prognóstico dos doentes (p<0.01). Para validar o SOX2 como biomarcador preditivo de resposta à terapia, testámos a viabilidade de uma linha celular de carcinoma colorectal após silenciamento e sobre-expressão de SOX2, mas infelizmente não se observaram diferenças significativas. No entanto, resultados obtidos anteriormente pelo nosso grupo de investigação num modelo celular intestinal diferente já tinham sugerido que a resistência ao 5-FU seria, pelo menos parcialmente, mediada pelo SOX2. Por essa razão, as nossas observações neste estudo retrospetivo merecem continuar a ser investigadas num futuro próximo.