Mitochondrial adaptations in breast cancer during cell migration : influence of lipid environments and response to Taxanes
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| Data de Publicação: | 2019 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | eng |
| Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
| Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10451/39151 |
Resumo: | Tese de mestrado, Oncobiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2019 |
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Mitochondrial adaptations in breast cancer during cell migration : influence of lipid environments and response to TaxanesMetabolismo tumoralCancro da mama triplo-negativoMitocôndriaLDLResistência quimioterapêuticaTeses de mestrado - 2019Domínio/Área Científica::Ciências MédicasTese de mestrado, Oncobiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2019Durante o desenvolvimento e progressão do tumor, as células cancerígenas adquirem um conjunto de caraterísticas – the hallmarks of cancer – que contribuem para o crescimento, proliferação e invasão do tumor. Uma dessas características reside na capacidade das células malignas reprogramarem o seu metabolismo celular. Em 1926, Otto Warburg constatou que, as células tumorais adotavam preferencialmente a glicólise em relação à fosforilação oxidativa como forma de obtenção de energia mesmo na presença de oxigénio, dando particular relevância a esta característica das células tumorais. Este fenómeno, denominado “efeito de Warburg” é também conhecido por glicólise aeróbica e é uma característica transversal à maioria dos tumores. Desde então, múltiplas adaptações metabólicas têm sido descritas, incluindo, por exemplo, a elevada síntese de ácidos gordos e a sobreexpressão de enzimas específicos de determinadas vias metabólicas. Além disso, estudos recentes têm demonstrado que o “efeito de Warburg” não é uma condição sine qua non de todos os tumores e a fosforilação oxidativa assume um papel relevante na agressividade do cancro, nomeadamente num contexto de migração e invasão das células tumorais. Atualmente, o cancro da mama é o tipo de cancro mais frequente e o segundo mais mortífero entre mulheres. Em parte, este problema resulta da enorme complexidade do tumor do ponto de vista molecular e morfológico, o que se traduz numa ampla diversidade de situações clínicas que, por sua vez, são afetadas pelas caraterísticas biológicas do hospedeiro, contribuindo ainda mais para a heterogeneidade tumoral. Existem diversos tipos de cancro da mama, sendo estes classificados de acordo com a presença ou ausência de expressão de recetores hormonais de estrogénio (ER) e progesterona (PR) e do recetor do fator de crescimento epidérmico 2 (HER2). Devido às caraterísticas intrínsecas de maior agressividade e à falta de terapêutica dirigida, o cancro da mama triplo-negativo apresenta pior prognóstico comparativamente aos outros subtipos. O microambiente do tumor assume um papel crucial na progressão do cancro, uma vez que as células não-malignas que constituem o estroma tumoral produzem e libertam moléculas que podem ter uma função pro-tumoral. A par dos macrófagos e dos fibroblastos, os adipócitos são um dos componentes principais do estroma do cancro da mama e existe um importante crosstalk entre estes e as células tumorais, através da libertação recíproca de moléculas sinalizadoras, metabolitos e citocinas, que favorecem o desenvolvimento da doença. Além disso, os adipócitos podem fornecer lípidos às células tumorais que, por sua vez, podem ser utilizados como “combustível” para o crescimento e proliferação do tumor. Adicionalmente, a maioria dos tumores apresenta desregulação do metabolismo lipídico, fator que potencializa os efeitos anteriormente mencionados, contribuindo para um fenótipo mais agressivo. Os estudos epidemiológicos não oferecem dados muito consensuais acerca da associação entre elevados níveis de LDL e elevado risco de cancro da mama. Contudo, um estudo recente mostrou que determinadas variações genéticas associadas a elevados níveis de colesterol correlacionam-se positivamente com risco de cancro da mama. Adicionalmente, o nosso Laboratório mostrou que, durante o diagnóstico do cancro da mama, mulheres com elevados níveis de LDL desenvolvem tumores maiores e com maior índice proliferativo e, in vivo, ratos sujeitos a dieta rica em colesterol também apresentam estas caraterísticas: tumores maiores e com maior índice proliferativo. Observou-se também em estudos in vitro, em ambientes ricos em LDL, o aumento da capacidade migratória e proliferativa, bem como a perda de expressão de proteínas envolvidas nos mecanismos de adesão celular (caderina, claudina 7 e ocludina, por exemplo) e a sobreexpressão de intermediários das vias Akt e ERK, ambas responsáveis por uma resposta de sobrevivência. Contudo, os mecanismos moleculares subjacentes à maior agressividade tumoral induzida pela exposição a LDL permanecem pouco esclarecidos. Além da reprogramação do metabolismo celular, as células tumorais também apresentam frequentemente disfunções da dinâmica mitocondrial. As mitocôndrias são organelos versáteis, capazes de modelar a sua forma e distribuição na célula, consoante as funções que estão a desempenhar e as necessidades da mesma. Relativamente à dinâmica, as mitocôndrias podem apresentar-se com uma forma mais oval e alongada, designando-se por “mitocôndrias elongadas” ou mais redondas e pequenas denominando-se por “mitocôndrias fragmentadas”. O balanço entre mitocôndrias elongadas e fragmentadas é controlado por um processo de fissão-fusão, bastante regulado do ponto de vista fisiológico e que se encontra alterado nas células tumorais. Por exemplo, as células tumorais apresentam essencialmente uma rede mitocondrial mais fragmentada e tal está associado a um fenótipo mais agressivo. Em relação à distribuição celular, a rede mitocondrial pode localizar-se preferencialmente em torno do núcleo – rede perinuclear - ou distribuir-se ao longo de toda a célula, sob a forma de longos filamentos – rede filamentosa. Neste processo, o citosqueleto com o auxílio de proteínas motoras desempenham um importante papel na mobilização da rede mitocondrial ao longo da célula. Tendo em conta todos estes aspetos, não é surpreendente que as células tumorais consigam reprogramar o metabolismo, a morfologia, a dinâmica e a própria distribuição da rede mitocondrial na célula, em função do microambiente que as rodeia e do que é mais favorável para o crescimento e proliferação do tumor. A reprogramação do metabolismo lipídico pode estar associada à disfunção mitocondrial, no entanto os mecanismos envolvidos na regulação destes dois fatores permanecem pouco esclarecidos, nomeadamente no contexto de migração e invasão das células tumorais. Outro problema responsável pela elevada taxa de recidiva e de morte em pacientes com cancro, é a aquisição de resistência às terapêuticas. Devido à falta de terapêutica dirigida, em pacientes com cancro da mama triplo-negativo este fator encontra-se agravado, uma vez que os pacientes estão sujeitos às terapêuticas mais convencionais, nomeadamente à quimioterapia. Estudos recentes têm reportado a disfunção mitocondrial e a reprogramação do metabolismo lipídico como mecanismos de resistência à quimioterapia em cancro da mama. Deste modo, a caraterização dos aspetos morfológicos e moleculares subjacentes à reprogramação metabólica e à disfunção mitocondrial envolvidos na resistência à quimioterapia são importantes, pois podem contribuir para o desenvolvimento de eventuais terapias dirigidas e desse modo reverter a resistência aquirida. O presente estudo focou-se na resposta a duas questões principais: por um lado, pretendeu-se compreender de que modo as mitocôndrias se adaptam à exposição a LDL e como é que isso de algum modo contribui para um aumento da capacidade migratória em cancro da mama triplo-negativo; por outro lado, também decidiu-se explorar a influência do papel da exposição crónica a um agente quimioterapêutico, nomeadamente o Taxol, no fenótipo de células tumorais de cancro da mama triplo-negativo (mais especificamente, na capacidade migratória e proliferativa e na massa mitocondrial), bem como se a exposição a LDL também influencia estes parâmetros nestas mesmas células. No geral, os nossos resultados sugerem que o fenótipo agressivo provocado pela exposição a LDL, em células de cancro de mama triplo-negativo, é acompanhado por alterações em diversos parâmetros relacionados com a morfologia e rede mitocondrial. Adicionalmente, os nossos resultados mostram que este facto também poderá ser dependente de interações específicas entre mitocôndria e citosqueleto. Por sua vez, no contexto de resistência à quimioterapia, os dados mostraram que os efeitos produzidos pelo LDL são particularmente pronunciados após uma exposição prolongada ao Taxol e não durante o tratamento. Assim, este estudo fornece novos conceitos acerca do papel do LDL na agressividade do cancro da mama triplo-negativo, incluindo no contexto de resistência à terapia, um assunto ainda muito pouco explorado, providenciando, deste modo, potenciais ideias que poderão ser relevantes para realização de estudos posteriores e as quais poderão ter interesse do ponto de vista clínico.Breast cancer remains the most common cancer and the second cause of cancer related death among women despite the significant advances in diagnostic and therapy. In one hand, tumors display great molecular and morphological heterogeneity; on the other hand, host biological characteristics contribute to the wide diversity of clinical situations. During cancer progression, tumor cells acquire specific features, designated as the hallmarks of cancer that enable tumor growth, proliferation and dissemination, which globally may contribute to escape apoptosis and therapeutic intervention. Deregulated cellular energetics is nowadays considered an emerging hallmark of cancer. In particular, abnormal lipid metabolism has been reported as one of the metabolic adaptations exhibited by tumors, including breast cancer, which allows the acquisition of aggressiveness and favors tumor invasion and metastasis. Besides presenting deregulated cellular energetics, tumor cells often exhibit mitochondrial dysfunction. Reprogramming of lipid metabolism has been associated with mitochondrial dysfunction, but the exact nature of the mechanisms underlying this regulation remains poorly understood. Resistance to therapy, including chemotherapy, is a major cause of cancer related death. More recently, it was described that reprogramming lipid metabolism, as well as mitochondrial dysfunction are both involved in the acquisition of resistance to conventional cancer therapy. In this study, we aim to unravel how mitochondria adapt in high hypercholesterolemic environments (LDL) and if mitochondrial adaptations are required for the acquisition of increased migratory and proliferative phenotype of triple-negative breast cancer (TNBC) under these conditions. Also, we aim at understanding how chronic exposure to a chemotherapeutic agent, Taxol, influences TNBC cells mitochondrial mass and phenotype (migration and proliferation capacity) and if LDL exposure could modulate these parameters. Our results suggest that LDL-induced aggressiveness is accompanied by adaptations in mitochondrial morphology and network arrangement, which could be dependent on specific mitochondria-cytoskeleton interactions. Regarding response to chemotherapy, our data show that the effects produced by LDL exposure are particularly pronounced after prolonged exposure to Taxol and not during acute treatment. Overall, this study provides novel mechanistic concepts about the impact of LDL exposure in the acquisition of TNBC cells aggressive phenotype, including response to chemotherapy, which offer important insights for the development of future studies.Dias, Sérgio Jerónimo Rodrigues, 1971-Pereira, Sandrina NóbregaRepositório da Universidade de LisboaLopes, Ana Patrícia Quintino, 1995-2019-07-17T11:38:15Z2019-03-202019-03-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/39151TID:202210510enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:37:13Zoai:repositorio.ul.pt:10451/39151Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:52:47.660546Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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