SHANK3 gene: Genotype-Phenotype relationship in a sample with Autism spectrum disorder and/or Intellectual Developmental Disability

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carreira, Maria Inês da Conceição
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/97689
Resumo: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
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spelling SHANK3 gene: Genotype-Phenotype relationship in a sample with Autism spectrum disorder and/or Intellectual Developmental DisabilityGene SHANK3: Relação genótipo-fenótipo numa amostra com Perturbação do Espectro do Autismo e/ou Distúrbio do Desenvolvimento IntelectualSHANK3Sindrome Phelan-McDermidDuplicação 22q13.3SHANK3Phelan-McDermid Syndrome22q13.3 duplicationAutism Spectrum DisorderIntellectual Developmental DisorderTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaIntrodução. O gene SHANK3 é uma variante genética rara que foi descrita na literatura como forte candidata à modelagem molecular da PEA. As mutações do SHANK3 levam a defeitos sinápticos e de circuitos que podem resultar em distúrbios do desenvolvimento neurológico, como a PEA e a síndrome de Phelan-McDermid (PMS). A PMS é causada por deleções 22q13.3 e é caracterizada por distúrbio global do desenvolvimento (GDD) ou distúrbio de incapacidade intelectual (IDD), fala ausente ou gravemente atrasada, hipotonia, dismorfismos leves e PEA ou comportamento autístico-like. No presente estudo, objetivamos adicionar a descrição genótipo-fenótipo em um subconjunto de três indivíduos com uma mutação na linha germinativa SHANK3.Pacientes e métodos. Fornecemos dados clínicos e genéticos detalhados de três pacientes com mutações no gene SHANK3: dois identificados com deleção e um com duplicação. Todos foram submetidos a uma avaliação clínica extensa, incluindo informações coletadas dos pais, testes de Entrevista de Diagnóstico para o Autismo Revisados (ADI-R) e Cronograma de Observação do Diagnóstico do Autismo (ADOS) para diagnóstico ou descartar ASD. Também foram realizados exames neurológicos, dismorfológicos e genética clínica. Além disso, foram realizadas avaliações intelectuais e funcionais com Griffiths Mental Development Scales e Vineland-II, respectivamente.Resultados. O paciente 1 possui uma deleção terminal do cromossomo 22 (q13.31q13.33), abrangendo 51 genes (incluindo o gene SHANK3) e o paciente 3 possui uma deleção intersticial, envolvendo parcialmente o gene SHANK3. Ambos os pacientes foram diagnosticados com PMS associado a GDD ou IDD. O paciente 2 foi diagnosticado com TEA e apresenta uma duplicação no final do cromossomo 22 (q13.33), envolvendo três genes: SHANK3, ACR, RABL2B.Discussão e conclusão. As nossas conclusões estão amplamente alinhadas com as relatadas em estudos anteriores. Além disso, nosso estudo mostrou que a haploinsuficiência do SHANK3 devido à deleção intersticial, interrompendo apenas o gene SHANK3, é suficiente para causar um conjunto de características associadas ao SPM, nomeadamente manifestações neurocomportamentais. Além disso, este caso destaca a hipótese de que talvez não apenas a haploinsuficiência do SHANK3 esteja associada ao ASD, mas também a superexpressão do SHANK3.Background. Autism spectrum disorder (ASD) is a complex and life-long neurodevelopmental disorder that has a strong genetic influence. SHANK3 gene is a rare genetic variant that has been described in the literature as a strong candidate for the molecular modelling of ASD. SHANK3 mutations leads to a synaptic and circuitry defects that may result in neurodevelopmental disorders, such as ASD and Phelan-McDermid Syndrome (PMS). PMS is caused by 22q13.3 deletions and it is characterized by global developmental disorder (GDD) or intellectual disability disorder (IDD), absent or severely delayed speech, hypotonia, mild dysmorphisms and ASD or autistic-like behaviour. In the present study we aim to add genotype-phenotype description in a subset of three individuals with a SHANK3 germline mutation.Patients and Methods. We provide a detail clinical and genetic data of three patients with SHANK3 gene mutations: two identified with deletion and one with duplication. All underwent an extensive clinical evaluation, including information collected from parents, Autism Diagnostic Interview Revised (ADI-R) and Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) tests to diagnose or rule out ASD. Neurological and dysmorphology examinations and clinical genetics evaluations were performed too. Additionally, an intellectual and functional evaluations with Griffiths Mental Development Scales and Vineland-II, respectively was done.Results. The patient 1 have a terminal deletion of chromosome 22 (q13.31q13.33), encompassing 51 genes (include SHANK3 gene) and the patient 3 have an interstitial deletion, involving partially of the SHANK3 gene. Both patients were diagnosed with PMS associated to GDD or IDD. The patient 2 was diagnosed with ASD and he has a duplication in the end of the chromosome 22 (q13.33), involving three genes: SHANK3, ACR, RABL2B.Discussion and Conclusion. Our findings are broadly in line with those reported in previous studies. Moreover, our study showed that the SHANK3 haploinsufficiency due to interstitial deletion, only disrupting the SHANK3 gene, is enough to cause a set of features associated with PMS, namely neurobehavioral manifestations. Besides, this case highlights the hypothesis that perhaps not only the haploinsufficiency of SHANK3 is associated to ASD, but also the SHANK3 overexpression.2020-01-22info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/97689http://hdl.handle.net/10316/97689TID:202712354engCarreira, Maria Inês da Conceiçãoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-05-25T06:34:53Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/97689Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:15:40.076917Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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