Importância das mutações no gene SCN1A no tratamento da epilepsia

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Diniz, Daniela dos Santos
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/102473
Resumo: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
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spelling Importância das mutações no gene SCN1A no tratamento da epilepsiaSCN1A Mutations: Role in Epilepsy ManagementSCN1AEpilepsiaTratamentoSCN1AEpilepsyTreatmentTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaThe SCN1A gene encodes the alpha subunit of the NaV1.1 sodium channel, which regulates sodium transport at the inhibitory interneurons. Variations in this sodium transport affect the excitability of the inhibitory interneurons. Individuals with mutations in the SCN1A gene present a range of phenotypes, from asymptomatic carriers, children with simple febrile and afebrile seizures, to severe epileptic encephalopathies such as Dravet syndrome, with or without hippocampal sclerosis, or other epileptic encephalopathies associated with fever.It is known that 20% of individuals with epilepsy have epilepsy that is refractory to therapy and that resistance to therapy leads to a reduction in the quality of life of these individuals due to the physical and cognitive impact of seizures. As such, to better understand the role of variations in the SCN1A gene in the treatment of epilepsy, a literature search was conducted between February and November 2021.Through this research, it can be concluded that the variants of the SCN1A gene should be investigated in previously healthy children when no abnormalities are observed on the brain neuroimaging, and who develop prolonged and treatment-resistant seizures during the first year of life. The genetic evaluation allows an earlier diagnosis and avoids the performance of more invasive exams. Knowledge of the mutated gene allows, by understanding the pathophysiology of the disease, to direct the therapy and avoid the use of drugs that can worsen the clinical condition, such as sodium channel blockers. The impact on the response to therapy because of the presence of polymorphisms has been widely evaluated, with the most studied polymorphisms being rs2298771 and rs3812718. However, there is still no consensus on the role of these polymorphisms in the response to therapy. Additionally, now it is not possible to establish a correlation between genotype and phenotype and establish a prognosis for individuals based on SCN1A gene mutations. Also, in epilepsy surgery, the presence of the SCN1A mutation could result in an outcome worse than expected, so screening for this mutation should be considered before the surgery. Moreover, knowledge of the mechanisms by which mutations in the SCN1A gene results in epilepsy has allowed the development of gene therapies, especially for Dravet syndrome. Gene therapies currently under development are mostly based on TANGO technology, CRISPR dCas9 technology, and selective cell gene therapy. Although the need for additional studies is evident, referring to the current information, variations in the SCN1A gene play a role in the diagnosis, prognosis, and treatment of individuals.O gene SCN1A, que codifica a subunidade alfa do canal de sódio NaV1.1, é responsável pela regulação do transporte de sódio ao nível dos interneurónios inibitórios, regulando assim a sua excitabilidade. Indivíduos com mutações no gene SCN1A podem apresentar diversos fenótipos, desde portadores assintomáticos, crianças com convulsões febris simples e crises apiréticas, até graves encefalopatias epiléticas como a síndrome de Dravet (SD), com ou sem esclerose do hipocampo, ou outras encefalopatias epiléticas associadas a febre. Sabe-se que 20% dos indivíduos com epilepsia apresentam epilepsia refratária à terapêutica e que a resistência à terapêutica origina uma redução da qualidade de vida destes indivíduos devido ao impacto físico e cognitivo das convulsões. Como tal, para compreender melhor o papel das variações no gene SCN1A no tratamento da epilepsia foi realizada uma pesquisa bibliográfica no período compreendido entre fevereiro e novembro de 2021.Por meio desta pesquisa, conclui-se que as variantes do gene SCN1A devem ser pesquisadas em crianças previamente saudáveis, nas quais não se observam alterações na neuroimagem cerebral e desenvolvem convulsões prolongadas e resistentes ao tratamento durante o primeiro ano de vida, visto que a avaliação genética permite um diagnóstico mais precoce e evita a realização de exames mais invasivos. O conhecimento do gene mutado permite, pela compreensão da patofisiologia da doença, direcionar a terapêutica, evitando a utilização de fármacos que podem agravar o quadro clínico, como é o caso dos bloqueadores dos canais de sódio. O impacto na resposta à terapêutica resultado da presença de polimorfismos tem sido amplamente avaliado, sendo os polimorfismos mais estudados o rs2298771 e rs3812718. Contudo, ainda não existe um consenso sobre o papel destes polimorfismos na resposta à terapêutica. De momento, não é possível estabelecer uma correlação entre o genótipo e o fenótipo e estabelecer um prognóstico aos indivíduos com base nas variantes do gene SCN1A. Também, na cirurgia da epilepsia a presença de mutação no gene SCN1A leva a que o resultado não seja tão benéfico quanto ao desejado, pelo que o seu rastreio deve ser ponderado no pré-operatório. Adicionalmente, o conhecimento dos mecanismos pelos quais mutações no gene SCN1A conduzem a epilepsia têm permitido o desenvolvimento de terapias génicas, em especial para a síndrome de Dravet. As terapias génicas, atualmente em desenvolvimento, têm sobre tudo por base a tecnologia TANGO, a tecnologia CRISPR dCas9 e a Terapia de gene célula seletiva. Embora seja evidente a necessidade de estudos adicionais, tendo em conta a informação atual, a presença de variantes no gene SCN1A tem impacto no diagnóstico, prognóstico e terapêutica dos indivíduos.2022-03-23info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/102473http://hdl.handle.net/10316/102473TID:203065840porDiniz, Daniela dos Santosinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-09-30T20:31:56Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/102473Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:19:27.676477Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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