Effect of memantine in aging : the impact of hippocampal dependent memory

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pinho, Júlia Sabrina Ferreira
Data de Publicação: 2011
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/4700
Resumo: Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2011
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spelling Effect of memantine in aging : the impact of hippocampal dependent memoryNeurociênciasMemantinaHipocampoMemóriaEnvelhecimentoTeses de mestrado - 2011Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2011A potenciação de longo termo (Long-term potentiation- LTP) é considerada a baseneurofisiológica de diferentes tipos de memória, tal como a memória espacial. No envelhecimento, está bem descrito um défice da memória dependente do hipocampo, em função do aumento da idade, que é classicamente correlacionado com a diminuição da LTP. Estudos recentes no nosso laboratório, focados nos mecanismos da LTP na área CA1 de fatias de hipocampo de rato, demonstraram que a magnitude da LTP pode ser potenciada no envelhecimento. Contudo é crucial entender este paradoxo entre a LTP aumentada no envelhecimento e os défices de memória apresentados em animais velhos. Os receptores de glutamato do tipo NMDA são essenciais para a potenciação de longo termo na área CA1 do hipocampo. Curiosamente, apesar de ser uma antagonista parcial dos receptores NMDA, a memantina é um fármaco amplamente utilizado no tratamento da doença de Alzheimer com propriedades de melhoria cognitiva. Assim, utilizando este fármaco, estudámos de que forma a alteração da activação dos receptores NMDA poderia estar relacionada com o aumento da magnitude da LTP e os défices de memória observados em animais velhos. A memantina (10, 5 e 1 mg/kg/dia) ou um controlo salino foram cegamente administrados intraperitonealmente durante 14 dias a ratos machos wistar com 10-15 ou 70-80 semanas de idade. Foram usados ensaios comportamentais para avaliar a memória dependente de hipocampo (Morris Water Maze), a actividade locomotora (Open Field) e a ansiedade (Elevated Plus Maze). Potenciais pós-sinapticos excitatórios (fiel excitatory postsynaptic potentials- fEPSP) foram registados na área CA1 do hipocampo para avaliar a LTP e a transmissão sináptica basal. A LTP foi induzida por um protocolo θ-burst (4 bursts, 100Hz, 4 estimulos, separados por 200 ms) e a transmissão sináptica basal foi analisada por curvas Input-Output. Os níveis dos receptores AMPA (subunidade GluR1) e NMDA (subunidade 2B) foram quantificados por immunoblot. A memantina apresentou um efeito dependente da dose em animais velhos. Para doses altas (10 mg/kg/dia) a memantina diminuiu a magnitude da LTP em 40.2% conduzindo à perda de memória dependente do hipocampo. Para doses moderadas (5 mg/kg/dia) é observada uma diminuição da magnitude da LTP de 21.7% sem afectar a aprendizagem. Em animais tratados com doses baixas (1 mg/kg/dia) não são observadas alterações quer na LTP quer na aprendizagem. A memantina em animais jovens não apresenta, independentemente da dose, efeitos tanto na LTP como na memória dependente do hipocampo. Não são observadas alterações na transmissão sináptica basal, em qualquer grupo de animais, bem como nos níveis de receptores NMDA (subunidade 2B) e AMPA (subunidade GluR1). Em suma, estes resultados sugerem que a LTP aumentada em animais velhos é um fenómeno compensatório e não patológico. O crescente bloqueio da LTP, através de uma antagonista parcial dos receptores NMDA, conduz a prejuízo da aprendizagem ao invés de melhoria da aprendizagem, o que significa que a LTP aumentada é necessária para que os processos de aprendizagem ocorram.Hippocampal long-term potentiation (LTP) is considered the neurophysiological basis of different types of memory, such as spatial memory. In ageing, there is a well-documented agedependent decay of hippocampal dependent memory, which is classically associated with LTP impairments. Recent studies in our laboratory, focused on LTP mechanisms in the CA1 area of rat hippocampal slices, have shown that hippocampal LTP magnitude can also be enhanced upon ageing. Therefore it is crucial to understand this apparent paradox correlating the higher LTP to the memory deficits displayed by these aged animals. NMDA glutamate receptors are essential for CA1 hippocampal long-term potentiation. Interestingly, in spite of being a partial antagonist of NMDA receptors, memantine is a drug widely used in the treatment of Alzheimer’s disease, having cognitive enhancing properties. Thus, using this drug, we now studied whether changes on NMDA receptor activation could be related to the increased LTP magnitude and memory impairments observed in older animals. Memantine (10, 5 and 1 mg/kg/day) or saline vehicle were blindly intraperitonealy (ip) administrated for 14 days to 10-15 (young) and 70-80 (old) weeks old male Wistar rats. Behaviour assays were used to evaluate hippocampal dependent memory (Morris Water Maze), locomotor activity (Open Field) and anxiety (Elevated Plus Maze) across the different age groups and pharmacological treatments. Field-excitatory post-synaptic potentials were recorded from the CA1 area of the hippocampus to evaluate LTP and basal synaptic transmission. LTP was induced by a θ-burst protocol (4 bursts, 100Hz, 4 stimuli, separated by 200 ms) and basal synatic transmission was analized through Input-Output Curves. The levels of GluR1 and NMDA(2B) subunits of glutamate receptors were quantified by immunoblot analysis. Memantine induces a dose dependent effect in old animals: for higher doses (10 mg/kg/day) memantine decreases the LTP magnitude by 40.2%, and leads to hippocampal dependent memory impairments. For moderate doses (5 mg/kg/day) a decrease of 21.7 % in LTP is observed, whereas learning remains unchanged. The lower doses did not affect neither LTP nor the learning performance. In contrast, the administration of memantine to young animals, did not change LTP or hippocampal dependent memory, regardless of the dosage. The basal synaptic transmission and the levels of AMPA (GluR1 subunit) and NMDA (subunit 2B) receptors were not affected in any of the age groups or dose. Overall, these results suggest that the higher LTP observed in old animals is a compensatory phenomenon, rather that a pathological one. The age-dependent blockade of LTP by a partial antagonist of NMDA receptors, leads to learning deficits in spite of learning improvements, implies that the higher LTP observed may be required for the learning process to occur.Diógenes, Maria José de Oliveira, 1977-Lopes, Luísa Maria Vaqueiro, 1975-Repositório da Universidade de LisboaPinho, Júlia Sabrina Ferreira2011-12-22T14:14:20Z20112011-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/4700enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:45:56Zoai:repositorio.ul.pt:10451/4700Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:30:17.930893Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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