The influence of Toll-like receptor 4 activation in human CD4 T cell function

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Tomé, Ana Margarida Grilo
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/43191
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
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spelling The influence of Toll-like receptor 4 activation in human CD4 T cell functionToll-like receptor 4Human helper T cellsT cell plasticityImmune toleranceCD4 tissue resident cellsTeses de mestrado - 2019Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019O sistema imunitário dos mamíferos evoluiu de forma a proteger o hospedeiro e eliminar organismos patogénicos enquanto simultaneamente evita uma resposta imune excessiva perante bactérias e organismos comensais. A disrupção do extraordinário equilíbrio dos mecanismos desta resposta resulta frequentemente em inflamação crónica ou doenças autoimunes. Uma melhor compreensão dos mecanismos que regulam a tolerância do sistema imune é então crucial para desenvolver terapias que permitam o controlo de reação exacerbadas em situações de doença autoimune. Os recetores do tipo Toll (TLRs) detetam padrões moleculares característicos de patógenos e contribuem para a rápida iniciação de uma complexa resposta imunitária. Apesar de terem sido intensivamente estudados pela sua expressão em células do sistema inato, estudos recentes mostram que os linfócitos T também expressam estes TLRs e que a sua expressão pode afetar diretamente as funções da célula. Os linfócitos T são um componente chave do sistema imune adaptativo e respondem à presença de patógenos libertando citoquinas que ditam o desfecho da resposta inflamatória. Em particular, resultados anteriores do nosso grupo demonstraram que as células T CD4 humanas expressam TLR4, o recetor que reconhece lipopolissacarídeos (LPS) provenientes de bactérias. No presente trabalho demonstramos que a ativação do TLR4 tem um impacto direto em células T CD4 humanas, sem a interferência de células do sistema inato. A estimulação crónica destas células com condições não-polarizantes do recetor das células T (TCR), juntamente com LPS, levou a um aumento da ativação, sobrevivência e da proliferação das mesmas. Adicionalmente, a mesma estimulação consegue ajudar a redirecionar as células T auxiliares para que estas expressem menores níveis de interferão gama, e maiores níveis das interleucinas 10 e 17. Além disto, também foram isoladas células T CD4 de amostras de fígado humano que expressavam simultaneamente marcadores de residência no tecido e TLR4. Esta observação preliminar pode indicar que as nossas observações anteriores se alarguem ainda a células que residem no tecido. Os nossos resultados apoiam a ideia de que uma ativação consistente do TLR4 em células T CD4, em resposta a bactérias comensais, levam à redirecção das células produtoras de IL-17 para um fenótipo mais tolerante. Esperamos assim que este projeto abra portas a novos estudos que se foquem no papel da ativação direta do TLR em linfócitos T e na sua contribuição para a tolerância no sistema imune.The mammalian immune system has evolved to provide protection from environmental threats, eliminating pathogenic organisms and toxins whilst avoiding an excessive response in the presence of commensal organisms and bacteria. The disruption of this perfectly balanced mechanism of immune responsiveness often results in chronic inflammation and autoimmune disease. A better comprehension of the mechanisms that regulate immune tolerance is thus crucial to develop therapies that allow us to control exacerbated reactions in autoimmune illness. Toll-like receptors (TLRs) detect conserved microbial patterns and largely contribute to the rapid initiation of the highly complex protective mechanism that is the immune response. Despite having been intensively studied for their expression and role in innate immune cells, recent evidence shows that T lymphocytes also express these receptors and that their expression may directly affect cell function. T lymphocytes are a key component of the adaptive arm of the immune system and respond to pathogen encounters by releasing cytokines that dictate the outcome of the inflammatory response. Particularly, previous data from our group has demonstrated that human CD4+ T cells express TLR4, the molecular sensor of bacterial liposaccharide (LPS). In the present work, we provide evidence that the activation of TLR4 has a direct impact in human CD4+ T cells, without interference from innate immune cells. The chronic stimulation of these cells with non-polarizing TCR stimulation and LPS leads to enhanced activation, survival and proliferation. Furthermore, the same stimulation re-directed helper T cells into expressing lower levels of the pro-inflammatory cytokine interferon-gamma, but it increased the production of interleukin (IL) 17 and the immunoregulatory IL-10. Additionally, we isolated CD4+ T cells from human liver samples that simultaneously expressed markers of tissue residency and TLR4, which may broaden these findings to tissue resident T cells. Our results support the view that a consistent activation of TLR4 in CD4+ T cells in response to commensal bacteria leads to re-direction of IL-17-producing cells to a more tolerogenic phenotype. These findings thus pave the way for new studies that focus on the role of direct TLR signaling in T cells and their contribution to immunotolerance.The studies developed in this thesis were performed at CEDOC-NMS/UNL – Centro de Estudos de Doenças Crónicas, NOVA Medical SchoolSoares, Helena Isabel MartinsGonçalves, José Manuel BrazRepositório da Universidade de LisboaTomé, Ana Margarida Grilo2020-04-27T16:06:35Z2019-12-162019-11-222019-12-16T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/43191TID:202382168enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:43:20Zoai:repositorio.ul.pt:10451/43191Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:55:58.594161Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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