Comportamento químico e síntese de nitrilos na presença de monocloreto de titanoceno: suas aplicações na síntese de B-Lactamas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Frade, Ana Sofia Barreto da Silva Cortez
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/9241
Resumo: Tese de mestrado em Química, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012
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spelling Comportamento químico e síntese de nitrilos na presença de monocloreto de titanoceno: suas aplicações na síntese de B-LactamasB-lactamasMonocloreto de titanocenoRedução radicalar de nitrilosCiclização radicalarTeses de mestrado - 2012Tese de mestrado em Química, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012O grupo de investigação onde este trabalho foi desenvolvido tem-se dedicado á síntese de β-lactamas potencialmente inibidoras da elastase leucocitária humana (HLE), usando a química radicalar do monocloreto de titanoceno. Assim, com o objetivo de identificar as estruturas cíclicas efetivas na formação dos radicais titanoimidoilo, levou-se a cabo reações com Cp2TiCl de diferentes monolactamas e compostos lineares com as funções nitrilo e carbonilo na sua estrutura de modo a identificar os requerimentos estruturais necessários á formação dos referidos radicais. Começou por se sintetizar as monolactamas 13 e 14 e estudou-se o seu comportamento frente a Cp2TiCl, tendo-se obtido o material de partida inalterado em ambos os casos. A falta de reatividade apresentada sugere que independentemente do substituinte em C- 3, a disposição espacial do grupo nitrilo na posição C-4 não permite a formação de uma estrutura cíclica entre as espécies de Ti(III) e os grupos carbonilos sobre a cadeia N-1 da lactama. Face a estes resultados, preparou-se a monolactama 26 e estudou-se a sua reatividade frente á espécie de Ti(III), tendo-se obtido a bilactama 27. Este resultado parece apontar para o fato da disposição espacial da função nitrilo neste composto ser determinante na pré-complexação cíclica necessária á formação dos radicais titanoimidoílo. De modo a corroborar a explicações apresentadas, levou-se a cabo a síntese de diversos cianocarbonilos lineares, como os carbamatos 31, 34 e 37 e os cianoésteres 48, 50, 53 e 54. O tratamento dos carbamatos mencionados com Cp2TiCl permitiu obter o respetivo produto de redução no caso dos compostos 31 e 37 e o respetivo material de partida para o carbamato 34. No caso das reações dos cianoésteres com Cp2TiCl, os compostos 48, 50 e 54 mostraram-se inativos e o composto 53 permitiu obter os compostos de ciclização 55 e 56. Estudou-se ainda a reatividade do epóxido 51 frente á espécie de Ti(III), tendo-se obtido o produto de ciclização 58, de modo a observar a ciclização deste composto e ampliar a experiencia em reações radicalares. Os resultados obtidos com os carbamatos corroboram a hipótese de que o grupo gem-Me2 sobre o carbono na posição α para a função nitrilo facilita a formação dos radicais titanoimidoilo. Por outro lado, os resultados obtidos através dos cianoésteres parecem indicar que a geometria da dupla ligação é fundamental á formação dos radicais correspondentes Sintetizaram-se ainda as monolactamas 41 e 44, ambas com uma geometria fixa na função amida, e estudou-se a sua reatividade frente á espécie de Ti(III). Os resultados negativos obtidos estão de acordo com os apresentados anteriormente no que diz respeito á labilidade do grupo gem-Me2 neste tipo de reações.The research group where this work was developed has been dedicated to the synthesis of β-lactams with potential inhibitory activity against human leukocyte elastase (HLE), using titanocene monochloride mediated free-radical chemistry. Thus, with the aim of identifying cyclic structures effective in the formation of titanoimidoyl radicals, several reactions between Cp2TiCl and β-lactams and linear compounds with carbonyl or nitrile moities were undertaken, enabling the identification of the structural requirements needed for the formation of these radicals. We began by the synthesis of monolactams 13 and 14 which proved to be unreactive towards Cp2TiCl, with both compounds being recovered unchanged in the reaction conditions. The lack of reactivity displayed suggests that, regardless of the C-3 substituent, the spatial disposition of the C-4 nitrile group does not allow the formation of a cyclic structure between the Ti(III) species and the carbonyl group of the lactam’s N-1 chain. Based on these results, we decided to prepared the monolactam 26 and study its reactivity towards Ti(III) species, having obtained the bilactam 27. This result seems to point out to the fact that, in this compound, the spatial arrangement of nitrile function is determinant to the formation of the pre-complexation necessary to form the cyclic titanoimidoyl radicals. In order to validate these assumptions, we have synthesized several linear cyanocarbonyls, such as compounds 31, 34 and 37 and cyanoesters such as 40, 50, 53 and 54. Treatment of cyanocarbamates with Cp2TiCl afforded the respective reduction product in the case of carbamate 31 and 37, while with carbamate 34 the starting material was recovered unchanged. In the case of reactions of cyanoesters with Cp2TiCl, compounds 48, 50 and 54 proved to be inactive while compound 53 afforded the corresponding cyclization compounds 55 and 56. The results obtained with carbamates support the hypothesis that the gem-Me2 group on the α carbon to the nitrile function facilitates the formation of titanoimidoyl radicals. Moreover, the results obtained with cyanoesters seem to indicate that the double bond geometry is critical to the formation of mentioned radicals We have also synthesized the monolactms 41 and 44, with a fixed geometry at the amide function, and studied their reactivity towards Ti(III). The negative results obtained are in agreement with the ones presented previously regarding the lability of the gem-Me2 group in this type of reactions.Santos, SusanaGrande, ManuelRepositório da Universidade de LisboaFrade, Ana Sofia Barreto da Silva Cortez2013-09-26T16:38:59Z20122012-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/9241porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:53:30Zoai:repositorio.ul.pt:10451/9241Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:33:30.158284Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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