Unravelling the role of the spinocerebellar ataxia type 3-associated protein ATXN3 in glioblastoma

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Sousa, Ana Margarida Machado
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/83686
Resumo: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling Unravelling the role of the spinocerebellar ataxia type 3-associated protein ATXN3 in glioblastomaDesvendando o papel da proteína associada à ataxia espinocerebelosa tipo 3 ATXN3 em glioblastomaAtaxina-3Biomarcador de prognósticoGene supressor tumoralGlioblastomaGliomaAtaxin-3Prognostic biomarkerTumor suppressor geneCiências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado em Ciências da SaúdeO glioblastoma (GBM) é o tipo de glioma mais comum e maligno em adultos. Apesar dos esforços para investigar diversos tratamentos, os pacientes com GBM apresentam uma evolução clínica rápida e desfavorável, com uma sobrevida mediana de apenas 15 meses após o diagnóstico. Para além disso, a elevada atividade proliferativa e a natureza heterogénea e complexa do GBM estão associadas a um resultado clínico imprevisível e diverso. Assim, a identificação de marcadores moleculares de prognóstico que permitam a categorização de subgrupos de pacientes com GBM é fundamental para contribuir para a melhoria do seu resultado clínico. A ataxina-3 (ATXN3), a proteína envolvida na doença neurodegenerativa Ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), é uma proteína conservada evolutivamente e expressa de forma ubíqua, que foi proposta como sendo uma enzima desubiquitinase. Além do seu envolvimento em SCA3, foi sugerido que a ATXN3 desempenha um papel em cancro, desempenhando funções oncogénicas ou supressoras tumorais dependendo do tipo tumoral. Uma vez que nenhum estudo, até ao momento, explorou o potencial envolvimento da ATXN3 em gliomas, e, particularmente em GBM, neste trabalho pretendemos, pela primeira vez, avaliar o papel funcional da ATXN3 em GBM e a sua relevância clínica nesta doença. Observámos que a expressão da ATXN3 diminui significativamente nos graus mais elevados de glioma, sendo menos expressa em GBM quando comparada com gliomas de baixo grau. Adicionalmente demonstrámos que a expressão da ATXN3 está associada à mutação de IDH e à codeleção 1p/19q. Em células de GBM, observámos que a ATXN3 é expressa em todos os modelos testados, ao nível de RNAm e ao nível da proteína. Funcionalmente, a sobre-expressão da ATXN3 foi associada a uma diminuição significativa da viabilidade celular e da invasão em modelos in vitro de GBM. No entanto, em relação à proliferação e à migração celular não foi detetado um efeito estatisticamente significativo nos mesmos modelos. Estes dados sugerem que a ATXN3 pode ter funções de gene supressor tumoral em GBM, diminuindo a agressividade destes gliomas in vitro. Em pacientes com GBM, descobrimos que a ATXN3 tem valor de prognóstico clínico, estando associada a uma sobrevida global mais longa, independentemente de outros potenciais fatores de prognóstico. Em suma, este trabalho permitiu que se compreendesse o papel da ATXN3 em GBM ao identificá la como um gene supressor tumoral, e como um novo biomarcador de prognóstico favorável, trazendo novos conhecimentos sobre os mecanismos moleculares subjacentes a esta doença mortal.Glioblastoma (GBM) is the most common and malignant type of glioma in adults. Despite the efforts to investigate various treatments, GBM patients exhibit a rapid and unfavorable clinical evolution, with a median overall survival of only 15 months after diagnosis. Furthermore, the high proliferative activity, and heterogeneous and complex nature of GBM is associated with an unpredictable and distinct clinical outcome. Thus, the identification of molecular prognostic markers that allow the categorization of subgroups of patients with GBM is critical to contribute to the improvement of their clinical outcome. Ataxin-3 (ATXN3), the protein involved in the neurodegenerative disease Spinocerebellar Ataxia Type 3 (SCA3), is an evolutionarily conserved and ubiquitously expressed protein, which has been proposed to act as a deubiquitinating enzyme. In addition to its involvement in SCA3, ATXN3 was suggested to play a role in cancer, performing oncogenic or tumor suppressive functions depending on the tumor type. Since no study to date has explored the potential involvement of ATXN3 in gliomas, and particularly in GBM, in this work we intend, for the first time, to evaluate the functional role of ATXN3 in GBM and the clinical relevance of this protein in this deadly disease. We observed that ATXN3 expression decreases significantly with glioma grade, being less expressed in GBM when compared to lower-grade gliomas, and that it is associated with IDH mutation and 1p/19q codeletion. Specifically in GBM cells, we observed that ATXN3 is expressed in all cell models tested, both at the mRNA and protein level. Functionally, ATXN3 overexpression was associated with a significant decrease in the cell viability and invasion of GBM in vitro models, although no statistically significant effect was observed regarding cell proliferation and migration. This data suggests that ATXN3 may have tumor suppressive functions in GBM, decreasing its aggressiveness in vitro. In GBM patients, we found that ATXN3 has clinical prognostic value, being associated with longer overall survival, independently of other potential prognostic factors. In summary, this work allowed the understanding of the role of ATXN3 in GBM by identifying it as a tumor suppressor gene, and as a new prognostic biomarker of favorable outcome, bringing new knowledge about the molecular mechanisms underlying this deadly disease.The work presented in this thesis was performed in the Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), University of Minho. Financial support was provided by Fundação Calouste Gulbenkian and Liga Portuguesa Contra o Cancro (to Bruno M. Costa); by grants from the ICVS Scientific Microscopy Platform, member of the national infrastructure PPBI - Portuguese Platform of Bioimaging (PPBI-POCI-01-0145- FEDER-022122; by the project NORTE-01-0145-FEDER-000055, supported by Norte Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF) and by National funds, through the Foundation for Science and Technology (FCT) - project UIDB/50026/2020 and UIDP/50026/2020.Carvalho, Andreia Alexandra NevesGonçalves, Celine S.Universidade do MinhoSousa, Ana Margarida Machado2022-03-182022-03-18T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/83686eng203129865info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:50:39Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/83686Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:49:22.849592Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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