Investigation of gpnmb as a biomarker for niemann-pick and gaucher disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Caçote, Ana Catarina Gomes Almeida Augusto
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/43400
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
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spelling Investigation of gpnmb as a biomarker for niemann-pick and gaucher diseaseGpnmbGaucher diseaseNiemann-pick disease type cBiomarker, Lysosomal storage disorders.Mestrado Integrado - 2019Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019A doença de Gaucher (GD) e a doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) são doenças hereditárias lissosómicas de armazenamento (LSDs), resultantes de erros de metabolismo que perturbam o funcionamento normal dos lisossomas. A doença de Gaucher foi a primeira LSD a ser descrita e é uma das mais comuns. A GD é uma doença genética rara, autossómica e recessiva, provocada por mutações bialélicas no gene da glucocerebrosidase que codifica a enzima lisossómica β-glucosidase ácida. A atividade deficiente desta enzima causa a acumulação de glicosilceramida (GlcCer) nos macrófagos, transformando-os em células de Gaucher. Isto leva ao aparecimento de sintomas como hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopénia, podendo, ainda, existir envolvimento ósseo e, em casos mais severos, envolvimento pulmonar e renal. Existem três tipos de GD: a tipo 1 - forma mais comum da doença, correspondendo a 94% de todos os casos da doença, sendo que a maior parte destes doentes são diagnosticados antes dos 20 anos de idade; a de tipo 2 - o mais severo, pois manifesta-se mais precocemente e a deterioração neurológica é bastante rápida, sendo que a morte destes doentes ocorre, por norma, antes de atingirem os 2 anos de vida; por último, a GD tipo 3 apresenta uma progressão neurológica mais lenta, quando comparada à de tipo 2, e aparece normalmente na adolescência. A determinação da atividade da enzima glucocerebrosidase é a forma de diagnóstico mais utilizada nestes doentes, visto que a atividade é de apenas 10 a 15% dos valores de referência. Os principais tratamentos disponíveis para esta doença são a Terapia de Reposição Enzimática (ERT) e a Terapia de Redução de Substrato (SRT). A ERT, através da ação da imiglucerase ou da velaglucerase permite a introdução da enzima exógena no organismo do doente, uma vez que existe uma atividade deficiente da enzima lisossómica β-glucosidase ácida. Assim, a GlcCer irá ser degradada, não havendo a acumulação da mesma. Porém, estas moléculas não sendo capazes de atravessar a barreira hemato-encefálica, não são eficazes nas formas neurológicas da doença. A SRT, ao utilizar, o miglustat ou o eliglustat, inibe a glucosilceramida sintase e, desta forma, inibe a formação de GlcCer. Este tratamento é utilizado somente em doentes com GD quando não é possível utilizar ERT. A NPC é uma LSD rara, autossómica e recessiva, causada por mutações nos genes NPC1 e NPC2. Estas mutações levam à acumulação de colesterol não esterificado e glicoesfingolípidos nos lisossomas e endossomas tardios. Os doentes com NPC apresentam sintomas viscerais, neurológicos e psiquiátricos. No entanto, a apresentação cliníca é heterogénea, o que dificulta o diagnóstico. Nem todos os doentes com NPC apresentam sintomas sistémicos, mas quando apresentam estes aparecem sempre antes dos sintomas neurológicos. O sintoma mais comum desta doença é a paralisia supranuclear progressiva. Presentemente, o seu diagnóstico é efetuado recorrendo a estudos moleculares, embora existam outras formas de diagnóstico disponíveis. O tratamento da doença de NPC é feito com miglustat que, como já foi referido anteriormente, inibe a síntese de GlcCer inibindo a formação de glicoesfingolípidos. É recomendado que os doentes comecem o tratamento assim que apresentem sintomas neurológicos. Outro tratamento utiliza a ciclodextrina que diminui a progressão da doença neurológica nestes doentes. Os biomarcadores são úteis para o diagnóstico de doenças, mas também são importantes para a sua monitorização e avaliação da sua progressão. No caso da GD existem dois biomarcadores bastante utilizados clinicamente, que são a quitotriosidase e a CCL18. A quitotriosidase correlaciona-se com a gravidade da doença, sendo, também, útil na monitorização do tratamento; porém os seus níveis variam bastante devido ao polimorfismo genético, tornando possível que um doente apresente teores diminuídos deste marcador. Em relação ao CCL18, os seus níveis estão aumentados nos doentes sintomáticos, porém também pode estar associado a outras patologias, como cancro e outras doenças inflamatórias. Níveis elevados deste biomarcador estão relacionados com prognósticos mais graves. Os biomarcadores disponíveis para a doença de NPC apresentam grandes limitações, não sendo completamente eficazes no que se refere ao seu diagnóstico e monitorização. Um exemplo de um possível biomarcador para esta patologia é o C-triol que, contudo, não permite monitorizar o tratamento com miglustat e a sua utilização no diagnóstico é bastante difícil, uma vez que não distingue NPC de NPA, NPB e deficiência na lipase ácida. Outros biomarcadores são a Lyso-SM e a Lyso-SM-509, que são apenas úteis no diagnóstico, bem como os metabolitos dos ácidos biliares que contudo não são específicos para esta doença. A GpNMB, também conhecida por osteoactivina, é uma proteína membranar do tipo I que é clivada numa forma solúvel, sendo secretada por vários tipos de células. Ao ter-se verificado o seu aumento em doentes com GD e NPC, esta proteína tornou-se um potencial biomarcador para estas patologias. O objetivo deste trabalho, inserido num projeto mais lato a decorrer na University of Oxford, sob a supervisão da Dr. Kerri-Lee Wallom, foi a quantificação da proteína GpNMB em amostras de plasma de doentes com GD e NPC, comparando os valores encontrados com os de controlos saudáveis, e correlacioná-los com os diferentes tratamentos a que estes doentes foram sujeitos. Como conclusão, pretende-se, assim, avaliar a sua utilidade como uma ferramenta de diagnóstico e monitorização da terapêutica. Os resultados obtidos permitiram demonstrar o aumento da GpNMB em doentes com GD quando comparados a controlos saudáveis, suportando a hipótese de vir a ser um bom marcador de diagnóstico. Foi, também demonstrado correlação com outros biomarcadores da GD, já conhecidos (quitotriosidase e CCL18). Deste modo, foi ponderada uma provável variação dos níveis de GpNMB em função da severidade da doença, porém isto não pode ser confirmado visto não ter sido possível demonstrar uma diferença significativa entre os níveis do marcador na GD tipo 1 e tipo 3. No entanto, verificou-se variação significativa nos seus teores, de acordo com as cirurgias de esplenectomia e em resposta a diferentes tratamentos, o que torna possível a sua utilização na monitorização da doença. Os resultados sobre a NPC não podem ser considerados conclusivos, devido à falta de informação clínica sobre os doentes. Não foram observadas variações significativas nos níveis de GpNMB entre doentes com NPC tratados e não tratados. No entanto, este estudo mostrou que praticamente todos os doentes tratados com ciclodextrina apresentaram uma diminuição nos níveis de GpNMB. O estudo em doentes com NPC deve ser repetido com um coorte maior e com mais informação clínica disponível.Gaucher disease (GD) and Niemann-Pick disease type C (NPC) are both inherited lysosomal storage diseases (LSDs), resulting from errors of metabolism that disturb the function of lysosomes. Gaucher disease was the first LSD to be described and is one of the most common. GD is a rare, autosomal, recessive genetic disease provoked by biallelic mutations in the glucocerebrosidase gene encoding the lysosomal enzyme acid β-glucosidase. The deficient activity of this enzyme causes the lysosomal accumulation of glucosylceramide (GlcCer), leading to symptoms including hepatosplenomegaly, anaemia and thrombocytopenia, among others. NPC is a rare, autosomal, recessive LSD, which is caused by mutations in NPC1 or NPC2 genes. These mutations lead to the accumulation of unesterified cholesterol and glycosphingolipids in lysosomes and late endosomes. NPC patients have visceral, neurological and psychiatric symptoms. However, the clinical presentation is heterogeneous, which makes the diagnosis very hard. Biomarkers are tools for disease diagnosis, but also are important for monitoring disease severity and progression. GpNMB is a type I membrane protein which is cleaved into a soluble form and is secreted by various cell types, and is an emerging biomarker for LSDs. The goal of this investigation is to measure GpNMB in plasma samples of patients with GD and NPC and assess its utility as a biomarker of these diseases. GpNMB, in this study, was shown to correlate with other known biomarkers of GD (chitotriosidase and CCL18), shown to vary in response to different treatments and also according to splenectomy status of the patients. The results of NPC cannot be considered conclusive. No significant variations in GpNMB levels between UT and treated NPC patients were observed. However, this study showed that almost every patient treated with cyclodextrin had a decrease in the levels of GpNMB. The study on NPC patients should be repeated with a greater cohort.Platt Lab - Department of Pharmacology, University of Oxford; Hospital São Francisco Xavier; Farmácia Azevedo e Filhos.Wallom, Kerri-LeeSilva, Maria João Monteiro dos Santos Ferreira daRepositório da Universidade de LisboaCaçote, Ana Catarina Gomes Almeida Augusto2022-12-05T01:30:52Z2019-12-052019-11-152019-12-05T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/43400TID:202475204enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:43:50Zoai:repositorio.ul.pt:10451/43400Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:56:13.044936Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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