Polymeric nanoparticles for methotrexate delivery

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Moura, Ana Sofia dos Santos
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/61736
Resumo: Dissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada (Área de especialização em Biomedicina)
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spelling Polymeric nanoparticles for methotrexate deliveryNanopartículas poliméricas para a entrega de metotrexatoCiências Naturais::Outras Ciências NaturaisDissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada (Área de especialização em Biomedicina)Cancer has one of the highest incidence rates worldwide and chemotherapy remains the main treatment option for most cancers. Chemotherapy has several limitations, such as systemic toxicity, severe side effects and limited efficacy. Nanoparticles (NPs) offer the possibility to encapsulate poorly soluble drugs, protect these therapeutic molecules and modify their blood circulation and tissue distribution profiles. The intravenous (IV) route is the most reliable route of entry for all drug delivery systems (DDS). However, there are multiple biological barriers after IV administration. Due to unique size and amenability to surface functionalization of NPs, they are particularly suitable to overcome these barriers. Body distribution and elimination of NPs depends on several characteristics, but size and surface characteristics are the most important, controlling the fate of the NPs. In general, NPs ranging between 10 and 100 nm, coated with hydrophilic molecules, such as poly(ethylene glycol) (PEG), and modified with a targeting agent at the surface, such as folic acid (FA), can overcome the drawbacks of chemotherapy, allowing an effective treatment for cancer. Methotrexate (MTX) is extensively used for the treatment of cancer and also for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). The main objective of this thesis was the development of polymeric NPs as DDS for a specific delivery of MTX. For this, an exhaustive optimization was performed in order to encapsulate high concentrations of MTX in Poloxamer 407 (P407)-based nanoemulsions. P407-MTX conjugate and several MTX derivatives, such as MTX disodium salt (MTX-Na); MTX-dimethyldioctadecylammonium bromide (MTX-DODAB) complex and MTX diethylated (MTX-OEt), were developed and used for the production of the intended NPs. The physicochemical and biological characterization of the developed nanoemulsions demonstrated the production of effective nanoemulsions suitable for MTX delivery applications. Nanoemulsions prepared using a combination between the P407-MTX conjugate and the MTX-OEt derivative demonstrated a great biological effect against cancer cells (Caco-2 cell line). In addition, polymeric micelles were developed, using PEGylated MTX (MTX-PEG2000). Although further optimizations are needed, the preliminary results demonstrated that this conjugate is able to induce the formation of micelles. In conclusion, the work developed in this master thesis allowed the accomplishment of the objectives proposed and the development of promising DDS for therapeutic applications, mainly for cancer therapy.O cancro tem uma das maiores taxas de incidência em todo o mundo e a quimioterapia continua a ser a principal opção de tratamento para a maioria dos cancros. A quimioterapia tem várias limitações, como toxicidade sistémica, efeitos secundários graves e eficácia limitada. As nanopartículas (NPs) oferecem a possibilidade de encapsular drogas pouco solúveis, proteger essas moléculas terapêuticas e modificar a sua circulação sanguínea e os perfis de distribuição nos tecidos. A via intravenosa (IV) é a via de entrada mais confiável para todos os sistemas de libertação de fármacos (DDS, do inglês drug delivery systems). No entanto, existem várias barreiras biológicas após a administração IV. Devido ao tamanho único e à facilidade de funcionalização da superfície das NPs, estas são particularmente adequadas para ultrapassar essas barreiras. A distribuição corporal e a eliminação das NPs dependem de várias características, mas o tamanho e as características de superfície são as mais importantes, controlando o destino das NPs. Em geral, NPs variando entre 10 e 100 nm de tamanho, revestidas com moléculas hidrofílicas, como o poli(etilenoglicol) (PEG), e modificadas com um agente de direcionamento na superfície, como o ácido fólico (FA), podem superar as desvantagens da quimioterapia, permitindo um tratamento eficaz para o cancro. Metotrexato (MTX) é amplamente utilizado para o tratamento do cancro e também para o tratamento da artrite reumatóide (RA). O principal objetivo desta tese foi o desenvolvimento de NPs poliméricas como DDS para uma entrega específica de MTX. Para isso, uma otimização exaustiva foi realizada de forma a encapsular altas concentrações de MTX em nanoemulsões baseadas em Poloxamer 407 (P407). O conjugado P407-MTX e vários derivados de MTX, tais como MTX disódio sal (MTX-Na), o complexo MTX-brometo de dimetildioctadecilamónio (MTX-DODAB) e MTX dietilado (MTX-OEt), foram desenvolvidos e utilizados para a produção das NPs pretendidas. A caracterização físico-química e biológica das nanoemulsões desenvolvidas demonstrou a produção de nanoemulsões adequadas para a entrega de MTX. Nanoemulsões preparadas utilizando uma combinação entre o conjugado P407-MTX e o derivado MTX-OEt demonstraram um grande efeito biológico contra células de cancro (linha celular Caco-2). Adicionalmente, foram desenvolvidas micelas poliméricas, utilizando MTX PEGuilado (MTX-PEG2000). Embora sejam necessárias mais otimizações, os resultados preliminares demonstraram que este conjugado é capaz de induzir a formação de micelas. Em conclusão, o trabalho desenvolvido nesta tese de mestrado permitiu a realização dos objetivos propostos e o desenvolvimento de DDS promissores para aplicações terapêuticas, principalmente para a terapia do cancro.Loureiro, Ana Isabel SáMarcos, João CarlosUniversidade do MinhoMoura, Ana Sofia dos Santos20182018-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/61736eng202278522info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:32:21Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/61736Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:27:41.720843Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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