The effect of starvation and intermittent fasting in heart failure: a fastidious eating of the heart

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Brigas, Ana Sofia Gonçalves
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/86610
Resumo: Dissertação de Mestrado em Patologia Experimental apresentada à Faculdade de Medicina
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spelling The effect of starvation and intermittent fasting in heart failure: a fastidious eating of the heartO efeito do jejum intermitente na insuficiência cardíacaInsuficiência cardíacaJejum intermitenteJejumConexina 43AutofagiaHeart failureIntermittent fastingStarvationConnexin 43AutophagyDissertação de Mestrado em Patologia Experimental apresentada à Faculdade de MedicinaCardiovascular diseases are the leading global cause of death, predominantly, heart failure (HF). Improvements in treatments have enhanced overall survival although the outcomes often remain unsatisfactory. Therefore, it is necessary to unravel new therapeutic strategies for this pathology. Various food abstinence regiments, namely intermittent fasting, have emerged as a preventive approach in distinct cardiac diseases. However, the mechanisms involved in the cardioprotection remain unclear. Thus, the objective of this study was an attempt to the elucidate the mechanisms underlying cardioprotective the protection conferred by intermittent fasting in heart failure. We hypothesize that the stabilization of Connexin 43 (Cx43), a cardiomyocyte gap junction protein responsible for the synchronized contraction of the heart, is implicated in the protective effect of intermittent fasting (IF). To test this hypothesis, we performed a cell-based studies to clarify the cellular mechanisms, and animal studies to evaluate the protection mediated by intermittent fasting in the context of heart failure. Several aspects of this pathology were reproduced artificially by the administration of a non-selective β-adrenergic agonist, isoproterenol, to both H9c2 cells and Wistar rats.Since Cx43 is degraded by autophagy, we evaluated both Cx43 levels and autophagy dynamics associated with the pathology.Our cell-based model, H9c2 cells, showed that 10 M isoproterenol induced autophagy in short periods of time, which was accompanied by Cx43 degradation. Here, starvation further enhanced autophagy in isoproterenol-treated cells. Since Cx43 regulated by different post translational modifications (PTM), namely SUMOylation and ubiquitination. It was observed that SUMOylation of Cx43 tends to increase initially, returning to basal levels with the progression of time, whereas ubiquitination of Cx43 was not affected by isoproterenol treatment. In the in vivo model, cardiac dysfunction in isoproterenol-receiving rats was confirmed by echocardiography, enhanced collagen fibers accumulation and cardiomyocytes ultrastructure alterations. Intermittent fasting itself seems to induce a state of hypertrophy. When combined, intermittent fasting was not able to revert the isoproterenol-induced cardiac dysfunction. Moreover, isoproterenol induced an increase of autophagy and a decrease of Cx43 levels. However, our data suggests that isoproterenol is inducing a frustrated autophagy and the combination with intermittent fasting exacerbates this pathological effect instead of relieving the impaired autophagy clearance. In spite of this, intermittent fasting presented some beneficial effects, as demonstrated by the reduction in the interstitial fibrosis and the maintenance of the cardiac ultrastructure.Overall, this study enabled a better understanding of the molecular mechanisms associated with isoproterenol-induced cardiac hypertrophy, which might open new avenues towards the establishment of novel therapeutic strategies.As doenças cardiovasculares, principalmente a insuficiência cardíaca, são a principal causa de morte no mundo. Os tratamentos para esta patologia têm sido aprimorados, no entanto, os resultados não são ainda os mais satisfatórios. Assim sendo, é necessário investir em novas estratégias para o tratamento desta doença. Vários regimes alimentares caracterizados pela privação de nutrientes, como o jejum intermitente, têm surgido como abordagens protetoras em diversas doenças cardíacas. No entanto, os mecanismos envolvidos na cardioproteção ainda são desconhecidos. Como consequência desta lacuna no conhecimento, o principal objetivo deste estudo é elucidar os mecanismos cardioprotetores do jejum na insuficiência cardíaca. A hipótese que fomos testar é que o efeito protetor do jejum intermitente está relacionado com a estabilização de uma proteína cuja atividade é fulcral para o bom funcionamento do coração, a Cx43. A Cx43 integra as gap junctions (GJ) dos cardiomiócitos, possuindo assim um papel importante na propagação do impulso elétrico entre essas células e consequentemente, na contração sincronizada do coração. Uma vez que a Cx43 é degradada por autofagia, nomeadamente em diversas patologias cardíacas, avaliámos também a atividade dinâmica autofágica associada à insuficiência cardíaca.A hipótese foi testada através de estudos de base celular, cujo o intuito era clarificar os mecanismos moleculares subjacentes ao jejum e com recurso a modelos animais para avaliar a proteção conferida pelo jejum intermitente na insuficiência cardíaca. Para mimetizar a insuficiência cardíaca num animal, um agonista β-adrenérgico não selectivo, o isoproterenol, foi administrado em ratos Wistar.Os nossos resultados demonstram que no modelo celular em H9c2, 10 M isoproterenol induziram uma ativação da autofagia em curtos períodos de tempo, o que foi acompanhado pela degradação da Cx43. Neste modelo, a privação de nutrientes em células tratadas com isoproterenol levou a um sobreativação da autofagia quando comparado com células apenas cultivadas num meio sem soro e células tratadas apenas com isoproterenol. Como a Cx43 é regulada por diversas modificações pós-tradução (PTM), avaliámos também o papel do isoproterenol na modulação das PTMs da Cx43, mais especificamente, na SUMOilação e a ubiquitinação. Observou-se que inicialmente a SUMOilação da Cx43 tinha uma tendência para aumentar, retornando aos seus níveis basais após longos períodos de incubação, enquanto que a ubiquitinação da Cx43 não pareceu ser afetada pelo tratamento. No nosso modelo in vivo, a administração de isoproterenol induziu uma disfunção cardíaca nos ratos que foi confirmada por ecocardiografia, pelo aumento do nível de fibrose e por alterações na ultraestrutura dos cardiomiócitos. No grupo experimental em que os animais foram sujeitos apenas a jejum intermitente um estado de hipertrofia cardíaca foi também verificado. A combinação dos dois estímulos não reverteu a disfunção cardíaca induzida pelo isoproterenol. Tal como no modelo celular, no modelo in vivo, o isoproterenol também levou a um aumento da autofagia e a uma diminuição dos níveis de Cx43. No entanto, os resultados obtidos sugerem que o isoproterenol está a induzir uma autofagia “frustrada” e que a combinação com o jejum agrava esse efeito patológico. Apesar disso, o jejum intermitente apresentou alguns efeitos benéficos no contexto patológico, como é demonstrado pela redução da fibrose intersticial e manutenção da ultraestrutura cardíaca. Assim, este estudo permitiu um melhor conhecimento dos mecanismos moleculares associados à hipertrofia induzida pelo isoproterenol, o que poderá contribuir para o estabelecimento de estratégias terapêuticas a longo prazo.FCT CENTRO-01-0145-FEDER-032179; PAC "NETDIAMOND” POCI-01-0145-FEDER-0163852019-02-062025-02-04T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/86610http://hdl.handle.net/10316/86610TID:202221164engBrigas, Ana Sofia Gonçalvesinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-10-27T10:53:07Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/86610Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:07:43.372001Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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