Papel dos recetores P2X4 na disfunção cardíaca direita num modelo animal de hipertensão arterial pulmonar

• Autor(a) principal: Ribeiro, Cristiana Filipa Almeida
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10348/11882
• topic: hipertensão arterial pulmonar; monocrotalina

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma síndrome progressiva, caracterizada pela elevação da pressão arterial pulmonar e remodelação vascular pulmonar, conduzindo à hipertrofia do ventrículo direito (VD), insuficiência cardíaca e morte. A lesão miocárdica resulta na acumulação de metabolitos extracelulares de retaliação, como nucleótidos e nucleósidos de adenina. Acreditava-se que a proteção cardíaca proporcionada pelo ATP era indiretamente mediada pela sua hidrólise extracelular em adenosina (ADO). No entanto, dados crescentes sugerem que o nucleótido também pode atuar diretamente por via da ativação do recetor ionotrópico P2X4 resultando na redução da frequência cardíaca associada a inotropismo positivo. Estas evidências levaram-nos a investigar um potencial papel benéfico da ativação destes recetores sensíveis ao ATP na insuficiência cardíaca de ratazanas com HAP. Ratazanas Wistar, machos, receberam aleatoriamente uma injeção subcutânea de monocrotalina (grupo MCT; HAP) ou veículo (grupo CTRL). Os estudos miográficos realizados em aurículas isoladas a contrair espontaneamente e em tiras de VD estimuladas eletricamente (2 Hz), bem como a colheita de amostras para análise morfométrica foram realizados 21 a 23 dias após a indução do modelo. A análise da morfometria cardíaca e pulmonar permitiu a validação do modelo. A frequência das aurículas a contrair espontaneamente foi semelhante nos dois grupos de animais. O ATP (0,01-1 mM) reduziu de forma dependente da concentração a frequência auricular espontânea de ambos os grupos de animais. O efeito cronotrópico negativo do ATP (100 µM) foi menor no grupo HAP, mas essa divergência desapareceu com o aumento da concentração de ATP para 1 mM. O antagonista dos recetores P2X4, 5-BDBD (10 µM), atenuou o efeito cronotrópico negativo do ATP (100 µM) nos dois grupos de ratazanas, CTRL e MCT. O modulador alostérico positivo dos recetores P2X4, ivermectina (30 µM), potenciou o efeito cronotrópico negativo do ATP (100 µM) em ratazanas CTRL e MCT. O agonista não seletivo dos recetores P2X, CTP (1 mM), que, ao contrário do ATP, não se metaboliza em ADO, também diminuiu o cronotropismo auricular nos dois grupos de ratazanas. Nos ventrículos, o ATP (0,01-1 mM) reduziu de forma dependente da concentração o inotropismo em ambos os grupos de animais. O efeito inotrópico negativo do ATP foi ligeiramente mais acentuado nos animais com HAP quando a concentração testada foi 1 mM. Na presença de 5-BDBD (10 µM), o efeito inotrópico negativo do ATP (100 µM) foi potenciado nos animais CTRL, embora o contrário tenha ocorrido nos animais com HAP. O moduladoralostérico positivo do recetor P2X4, ivermectina (30 µM), atenuou o efeito inotrópico negativo do ATP (100 µM) em animais CTRL, causando o efeito oposto nos animais injetados com MCT. O CTP (1 mM) também diminuiu o inotropismo ventricular em animais CTRL e MCT. Os dados sugerem que o efeito cronotrópico negativo da ativação dos recetores P2X4 está preservado em aurículas de ratazana com HAP, reforçando, assim, a hipótese de que reduções da frequência cardíaca usando esse recetor sensível ao ATP podem aumentar o desempenho cardíaco em doentes com insuficiência cardíaca induzida por HAP. No entanto, este recetor parece estar envolvido no efeito inotrópico negativo ventricular em animais com HAP, ao contrário do que foi observado em animais CTRL.