Modulation of aquaporin 7 in adipocytes by miRNAs

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gomes, André Filipe Paulo
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/39288
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Modulation of aquaporin 7 in adipocytes by miRNAsTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018Maintenance of fluid homeostasis and energy balance are essential for life. Aquaporins (AQPs) are crucial in these processes by facilitating water and glycerol transport across cell plasma membranes in the presence of an osmotic gradient or glycerol. AQPs also play a functional role in cell migration, cell proliferation, skin hydration and adipocyte metabolism. As such, AQPs associate with obesity and type 2 diabetes (T2D). Glycerol uptake and release is facilitated by a sub-class of aquaporins, the aquaglyceroporins, and inhibition of glycerol release from adipocytes leads to increased synthesis of triacylglycerols (TG). Several studies suggest that the most promising aquaglyceroporin acting as a therapeutic molecular target for obesity is aquaporin 7 (AQP7), due to its role of facilitating glycerol release and preventing its accumulation for TG synthesis. Therefore, there is much interest in discovering novel AQP modulators. Indeed, a few have been reported and patented for use in diagnostic and therapeutics, but their lack of selectivity and toxic side effects are some of the problems hampering its application in clinical trials. The recent recognition of microRNAs (miRNAs) as AQP modulators has opened new opportunities for drug development. Using bioinformatics approaches we have identified miR-296 and let-7b as putative inhibitors of AQP7. MiR-296 relates with brown adipocyte differentiation and cell proliferation in mice and may regulate lipoapoptosis in obesity and aging. In parallel, let-7b regulates different aspects of glucose metabolism. Therefore, we hypothesized that these miRNAs could target AQP7 expression in adipocytes, and that their inhibition could embody a putative therapeutic strategy to upregulate AQP7 in the context of obesity. Indeed, we found that insulin decreases, and adrenaline increases AQP7 mRNA. Consistent with these results we also found that the expression of the let-7b in cells treated with insulin and adrenaline has opposite effects when compared to AQP7 expression. Even though this could be the beginning of a new promising study the trend/ratio that was verified in AQP7 mRNA were not observed at the protein level. Therefore with this work we can point out that, among the two selected miRNAs, let-7b seems to be the most promising miRNA targeting AQP7. Additionally, the use of another endogenous control, other than U6, could help in future research.A manutenção da homeostase de fluidos e balanço de energia são processos essenciais para a sobrevivência dos organismos. As aquaporinas (AQPs) são cruciais para este processo, uma vez que facilitam o transporte de água e pequenos solutos como o glicerol através da membrana plasmática na presença de um gradiente osmótico ou de soluto. Para além disso, estudos demonstraram que as AQPs estão também envolvidas noutras funções biológicas, tais como a migração celular, proliferação celular, hidratação da pele e metabolismo dos adipócitos. Deste modo, as AQPs têm também um papel funcional na obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O influxo e efluxo do glicerol é facilitado por uma subclasse de aquaporinas, as aquagliceroporinas, e a inibição da libertação de glicerol dos adipócitos leva a um aumento da síntese de triglicéridos. Alguns estudos indicaram que a aquagliceroporina mais promissora para tratar a obesidade e DM2 é a aquaporina 7 (AQP7), devido à sua função como facilitadora do efluxo de glicerol nos adipócitos, prevenindo assim a sua acumulação para a síntese dos triglicéridos. Assim, existe elevado interesse em descobrir novos moduladores da expressão das AQPs. Na verdade, alguns moduladores foram já identificados e patenteados, mas a sua falta de seletividade e efeitos secundários são problemas que dificultam a sua aplicação em ensaios clínicos. O recente reconhecimento dos microRNAs (miRNAs) como moduladores das AQPs abriu novas oportunidades para o desenvolvimento de fármacos. Através de pesquisas bioinformáticas encontrámos dois microRNAs que poderão modular a expressão da AQP7, o miR-296 e o let-7b. O miR-296 está relacionado com a diferenciação do tecido adiposo e proliferação celular em murganhos e regula a lipoapoptose associada à obesidade e envelhecimento. O let-7b é responsável por regular diversos aspetos do metabolismo da glucose. Assim, colocámos a hipótese de que estes miRNAs diminuem a expressão da AQP7 em adipócitos e que a sua inibição poderia constituir uma nova abordagem terapêutica para aumentar a expressão da AQP7 no contexto da obesidade e DM2. De fato, descobrimos que a insulina diminui e a adrenalina aumenta o mRNA da AQP7. Consistente com estes resultados, também descobrimos que a expressão do let-7b em células tratadas com insulina e adrenalina tem efeitos opostos quando comparada à expressão da AQP7. Embora este possa ser o início de um novo estudo promissor, a razão que foi verificada no mRNA da AQP7 não foi observada ao nível da proteína. Portanto, com este trabalho, podemos apontar que, entre os dois miRNAs selecionados, o let-7b parece ser o miRNA mais promissor tendo como alvo a AQP7. Além disso, o uso de outro controlo endógeno, além do U6, poderia ajudar em pesquisas futuras.Soveral Rodrigues, Maria da Graça Tavares Rebelo deCastro, Rui Eduardo MotaRepositório da Universidade de LisboaGomes, André Filipe Paulo2021-11-22T01:30:17Z2018-11-222018-11-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/39288TID:202251462enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:37:45Zoai:repositorio.ul.pt:10451/39288Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:04.185889Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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