Diagnóstico genético na síndroma de Lynch: implicações da localização de mutações germinais em genes de reparação do ADN

• Autor(a) principal: Ferreira,S.
• Data de Publicação: 2006
• Outros Autores: Claro,I., Francisco,I., Sousa,R., Lage,P., Albuquerque,C., Filipe,B., Suspiro,A., Rodrigues,P., Cravo,M., Fidalgo,P., Leitão,C. Nobre
• Tipo de documento: Artigo
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://scielo.pt/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0872-81782006000200003

Introdução: O diagnóstico clínico da Síndroma de Lynch (SL) baseia-se nos critérios de Amesterdão (CA); adicionalmente, algumas famílias são identificadas com base nos critérios de Bethesda (CB). A SL resulta de mutações germinais em genes de reparação do ADN, sobretudo no MLH1 e MSH2, mas também no MSH6, PMS1 e PMS2. Não foram ainda identificadas localizações preferenciais das mutações nestes genes que permitam orientar o diagnóstico genético. Objectivos: Em doentes de famílias com SL com mutações identificadas nos genes MLH1, MSH2 ou MSH6, correlacionar as características clínicas com a localização das mutações. Doentes e Métodos: Incluíram-se 58 doentes (21 H/37 M) pertencentes a 33 famílias com CA e 7 famílias com CB, todos com mutação germinal identificada num dos genes de reparação do ADN. Registou-se o tipo de tumor desenvolvido, a idade de diagnóstico e as características patológicas dos carcinomas do cólon e recto (CCR). A análise mutacional nos genes MLH1, MSH2 e MSH6 foi efectuada por DGGE, seguida de sequenciação directa a partir do produto de PCR. Nas famílias cujo diagnóstico genético foi inconclusivo por DGGE, procedeu-se a MLPApara identificação de grandes delecções. Resultados: Desenvolveram CCR 48/58 (83%) doentes, com uma média de idades de 45 anos (25-74). Os restantes 10 doentes apresentaram outros tumores do espectro da SL (6 endométrio, 2 ovário, 1 urotélio e 1 estômago). Foram identificadas 22 famílias com mutações no gene MLH1, 17 no gene MSH2 e uma no gene MSH6. A maioria (76%) das mutações patogénicas no gene MLH1 encontrava-se entre os exões 10 e 19, sendo neste grupo a média de idades de desenvolvimento do CCR mais tardia, 49,8 versus 32,5 anos (p=0,01) e mais frequente a presença de tumores extra-cólicos. No gene MSH2, 71% das mutações patogénicas encontravam-se entre os exões 1 e 8, tendo também estas predominado em famílias com tumores extra-cólicos. Conclusões: Os resultados observados sugerem que, de acordo com as características das famílias, se deva iniciar o diagnóstico genético pelos exões mais frequentemente mutados em cada gene.