The role of GSK-3 inhibition in lung injury

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fernandes, Raquel Alexandra Gomes
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/83587
Resumo: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling The role of GSK-3 inhibition in lung injuryA função da inibição da GSK-3 na lesão pulmonarARDSAcute lung injuryGSK-3 inhibitionAlveolar epithelial progenitor cell proliferationLung regeneration / repairSDRADano pulmonar agudoInibição da GSK-3Proliferação de células progenitoras epiteliais alveolaresRegeneração / reparação pulmonarCiências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado em Ciências da SaúdeAcute respiratory distress syndrome (ARDS) is an adult and children life-threatening lung injury. In this disease, alveolar epithelial and endothelial damage leads to severe inflammation. Evidence suggests that inhibition of glycogen synthase kinase 3 (GSK-3), a molecule involved in cell death, proliferation, and differentiation in lung injury attenuates severe inflammation. Interestingly, a recent work demonstrated that CHIR99021, a potent GSK-3 inhibitor, promotes lung progenitor cell proliferation and alveolar epithelial cell (AEC) maturation. In this way, we hypothesized that GSK-3 inhibition by CHIR99021 promotes proliferation of lung progenitors and regeneration of the alveolar epithelial population after acute lung injury (ALI). To this end, CHIR99021 was administered 30 minutes and 18 hours after LPS-induced ALI in mice so that the influence of GSK-3 could be analyzed during the peak of inflammatory cell recruitment or during its attenuation, respectively. Analysis of lung injury score by hematoxylin and eosin staining showed that administration of CHIR99021 reduced the risk of lung injury at 24 hours and 72 hours, respectively. Flow cytometry analysis revealed no differences in the recruitment of the different type of leukocytes in the time points analyzed. CHIR99021-treated animals presented an increase in proliferation of AECII at 24 hours and proliferation of bipotent alveolar progenitor cells at 24 hours and 72 hours. Interestingly, higher protein expression of an AECII to AECI transdifferentiation marker was observed 30 hours after LPS injection when CHIR99021 was administrated at 18 hours. Moreover, protein expression of AECII and AECI markers was also elevated at 30 hours and 72 hours in CHIR99021- treated animals at 18 hours. Taken together, these results suggest that GSK-3 inhibition by CHIR99021 promotes proliferation of AEC and bipotent cells and transdifferentiation of AECII to AECI, mainly in the mitigation period of the inflammatory phase, inducing repopulation of the alveolar epithelium and consequently enhancing lung regeneration and repair.A síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA) é uma lesão pulmonar associada a elevado risco de vida em adultos e crianças. Nesta doença, o dano epitelial alveolar e endotelial provocam uma inflamação severa. Vários estudos sugerem que a inibição da glicogénio sintase quinase 3 (GSK-3), uma molécula envolvida na morte, proliferação e diferenciação celular, atenua a inflamação severa na lesão pulmonar. Um trabalho recente demonstrou que o CHIR99021, um potente inibidor de GSK-3, promove a proliferação de células progenitoras do pulmão e a maturação das células epiteliais alveolares (CEA). Desta forma, hipotetizamos que a inibição da GSK-3 por CHIR99021 promove a proliferação de progenitores pulmonares e a regeneração da população epitelial alveolar após lesão pulmonar aguda. Assim, CHIR99021 foi administrado em ratinhos aos 30 minutos ou 18 horas após indução de lesão pulmonar aguda pela injeção de lipopolissacarídeo (LPS), para análise da influência de GSK-3 durante o pico de recrutamento de células inflamatórias ou durante a sua atenuação, respetivamente. A análise da lesão pulmonar por coloração hematoxilina e eosina mostrou que a administração de CHIR99021 aos 30 minutos e 18 horas reduziu a lesão pulmonar às 24 horas e 72 horas, respetivamente. A análise de citometria de fluxo não revelou diferenças no recrutamento de diferentes tipos de leucócitos em nenhum dos períodos analisados. Ratinhos tratados com CHIR99021 apresentaram aumento da proliferação das CEAII às 24 horas e de células progenitoras alveolares bipotentes às 24 horas e 72 horas. Curiosamente, maior expressão proteica de uma molécula relacionada com transdiferenciação de CEAII em CEAI foi observada 30 horas após a injeção de LPS quando CHIR99021 foi administrado às 18 horas. Além disso, a expressão proteica de marcadores de células CEAII e CEAI também aumentou em ratinhos tratados com CHIR99021 às 18 horas. Assim, estes resultados sugerem que a inibição de GSK-3 por CHIR99021 promove a proliferação de CEA e de células bipotentes, e a transdiferenciação de CEAII em CEAI, principalmente no período de atenuação da fase inflamatória, induzindo a repopulação do epitélio alveolar e, assim, intensificando a regeneração e reparo pulmonar.O trabalho apresentado nesta dissertação de mestrado foi realizado no Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS), Universidade do Minho. O financiamento para a realização deste projeto provém dos fundos: do Programa Operacional Potencial Humano (POPH); do Programa Investigador FCT (IF) sobre o projeto IF/00959/2014; do Programa Operacional Fatores de Competitividade– COMPETE, e dos fundos nacionais através da Fundação para a Ciência e Tecnologia sobre o projeto POCI-01-0145-FEDER-028113; da Plataforma de Microscopia Científica ICVS, membro da infraestrutura nacional PPBI- Plataforma Portuguesa de Bioimagem (PPBI-POCI-01-0145-FEDER022122); de fundos Nacionais pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)– projeto UIDB/50026/2020; dos projetos NORTE-01-0145-FEDER-000013 e NORTE-01-0145-FEDER-000023, apoiados pelo Programa Operacional Regional do Norte, Portugal (NORTE 2020), no âmbito do Acordo de Parceria PORTUGAL 2020, através do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER).Costa, SandraUniversidade do MinhoFernandes, Raquel Alexandra Gomes20212021-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/83587eng203016610info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:39:10Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/83587Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:35:43.982092Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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