Impact of PAR-1 upregulation upon EXT-1kd on balancing resistance and platelet activation

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Santos, Sara Regina Ferreira
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/58078
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Impact of PAR-1 upregulation upon EXT-1kd on balancing resistance and platelet activationCancerChemotherapy resistanceExostosin 1Platelet aggregationProtease activated receptor (PAR-1)Mestrado integrado - 2022Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Várias doenças humanas são afetadas por proteínas da família das Exostosinas (EXT). Um membro desta família, a Exostosina-1 (EXT-1), é conhecida por ser essencial na produção de cadeias de sulfato de heparano, que se ligam a fatores de crescimento, influenciando a eficácia de sinalização e atividade destas proteínas. Estudos ainda não publicados do nosso grupo demonstraram que o silenciamento da EXT-1 em células MV3 de melanoma (EXT-1kd), levavam a um aumento da expressão do mRNA do receptor ativado por protease-1 (PAR-1), e afetava a resistência ao fármaco Mitoxantrone. A desregulação do PAR-1, membro de uma família de receptores membranares de sinalização conhecidos como receptores acoplados a proteínas G (GPCRs), tem sido ligada ao desenvolvimento de vários tumores. Embora numerosos estudos sugiram que os GPCR regulam uma vasta gama de processos relacionados com o cancro, tais como o desenvolvimento dos tumores, migração e metástases, não existe informação sobre como o PAR-1 causa quimiorreistência, embora se saiba que afeta várias fases da metastização. Neste trabalho exploramos se o aumento de expressão do PAR-1, após inibição da EXT-1, está envolvido na resistência à quimioterapia nas células do melanoma MV3, e investigamos ainda os mecanismos moleculares envolvidos neste processo. Começámos por demonstrar que a EXT-1kd reduziu a quimiossensibilidade ao Mitoxantrone, e que estas células estimulam uma agregação plaquetária mais rápida. Posteriormente, confirmámos o aumento da forma ativa da proteína PAR-1 nesta linha celular. Além disso, determinámos um valor de pEC50 mais elevado quanto as células EXT-1kd foram co-tratadas com Mitoxantrone e BAY-386, um antagonista PAR-1, quando comparado com o valor obtido com tratamento apenas com Mitoxantrone. Estes dados sugerem que a quimiorresistência das células EXT-1kd é parcialmente dependente da atividade de PAR-1. Embora os antagonistas PAR-1 estejam bem estabelecidos como medicamentos antiplaquetários eficazes, a forma como funcionam no tratamento do cancro é ainda desconhecida. O nosso trabalho mostra que os medicamentos que têm como alvo o receptor PAR-1 poderão contribuir para reduzir a resistência à quimioterapia, abrindo assim novas vias terapêuticas no tratamento do cancro.Several human diseases are impacted by proteins of the Exostosin (EXT) family. Exostosin-1 (EXT-1), a member of the EXT protein family, is known to be essential to produce heparan sulphate chains, which bind to and influence the signalling effectiveness of a variety of growth factor activities. Unpublished research from our group demonstrated that EXT-1 knockdown in MV3 melanoma cells (EXT-1kd), leads to an increase in protease-activated receptor 1 (PAR 1) mRNA expression, and affects drug resistance to Mitoxantrone. Dysregulation of PAR-1, a member of a family of cell surface signalling receptors known as G-protein-coupled receptors (GPCRs), has been linked to several tumours. Although numerous studies suggest that GPCRs regulate a wide range of cancer-related processes, such as tumour development, migration, and metastasis, there is no information on how PAR-1 causes chemoresistance, even though it is known to affect several phases of metastasis. Herein, we explore if PAR-1 increased expression following EXT-1 knockdown underlies chemotherapy resistance in MV3 melanoma cells, and investigate the molecular mechanisms involved in this process. We began by demonstrating that EXT-1kd have reduced chemosensitivity to Mitoxantrone, and that these cells stimulate faster platelet aggregation. Afterwards we confirmed the increase in active form of PAR-1 protein in this cell line. Moreover, we determined that EXT-1kd cells present a higher pEC50 value when co-treated with Mitoxantrone plus BAY-386, a PAR-1 antagonist, when compared to a single treatment with Mitoxantrone. This data suggested that EXT-1kd chemoresistance is partially dependent on PAR-1 activity. Although PAR-1 antagonists are well established to be effective antiplatelet medications, how they work in treating cancer is still unknown. Our work shows that drugs that target PAR-1 contribute to reducing chemotherapy resistance in tumours, opening new therapeutic avenues in cancer treatment.Bendas, GerdRodrigues, Elsa Margarida TeixeiraRepositório da Universidade de LisboaSantos, Sara Regina Ferreira2023-06-07T14:36:47Z2022-11-222022-11-042022-11-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/58078TID:203152794enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:06:28Zoai:repositorio.ul.pt:10451/58078Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:08:12.353588Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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