Immunogenic responses in the context of biological medicines regulatory assessment

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Correia, Ana Carlota Coelho
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54081
Resumo: Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Immunogenic responses in the context of biological medicines regulatory assessmentBiological medicinesRegulatory assessmentImmunogenicityADAnAbMethod of administrationImmune adverse eventsTeses de mestrado -2021Ciências da SaúdeTese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.As atividades regulamentares são cruciais para a avaliação da eficácia e segurança dos medicamentos biológicos, uma vez que, devido à sua origem e modo de ação, a ocorrência de reações imunogénicas é mais propícia aquando da utilização deste tipo de medicamentos. Assim, de forma a garantir a segurança dos doentes, é extremamente importante desenvolver estudos imunogénicos adequados. A Food and Drug Administration e a Agência Europeia do Medicamento desenvolveram guidelines que visam auxiliar os titulares na realização de estudos de imunogenicidade, sendo em geral, a metodologia utilizada por ambas as agências semelhante. O tipo de proteína terapêutica e o método de administração podem influenciar o aparecimento de anticorpos anti-medicamento (ADAs) e/ou anticorpos neutralizantes (nAbs) responsáveis pela ocorrência de reações imunogénicas. Para os medicamentos biológicos com atividade direcionada (grupo 1), foram detetados níveis mais elevados de ADAs (U(45)=154.000;p<0.05;M=0.08;DP=0.119) e nAbs (U(45) = 189.000; p < 0.05; M = 0.02; DP = 0.045) para os anticorpos monoclonais. Relativamente ao método de administração, os medicamentos com administração intravítrea apresentam uma diferença estatisticamente significativa para ADAs (H(45) = 11.078; p < 0.05); M = 0.21; DP = 0.082, e a administração intravenosa para nAbs (H(45) = 7.073; p < 0.05); M = 0.02; DP = 0.056. Quanto ao grupo com atividade enzimática ou reguladora (grupo 2), as enzimas e hormonas apresentaram diferenças estatisticamente significativas para os ADAs (H(33) = 43.950; p < 0.05); M = 0.20; DP = 0.252, bem como a administração subcutânea (H(33) = 43.950; p < 0.05); M = 0.10; DP = 0.265. Não foram identificadas diferenças significativas para os nAbs neste grupo. Foi notificado um total de 47 reações adversas para medicamentos do grupo 1 e 31 para medicamentos do grupo 2. As reações adversas imunogénicas notificadas com mais frequência para o grupo 1 foram reações no local de injeção, anafilaxia, hipersensibilidade e pirexia. Para medicamentos administrados por via intravenosa e subcutânea, a reação adversa mais frequente foi anafilaxia. Para os medicamentos do grupo 2 a hipersensibilidade e as reações anafiláticas foram as que apresentaram maior frequência. As reações de hipersensibilidade parecem estar mais relacionadas com a administração intravenosa enquanto a administração subcutânea está mais frequentemente associada a reações anafiláticas. Embora os Relatórios Públicos de Avaliação de medicamentos aprovados mais recentemente apresentem um maior número de dados relativos à imunogenicidade, continua a ser necessário harmonizar estes resumos, uma vez que a informação não é apresentada da mesma forma para todos os medicamentos. Deve ser dada mais atenção às hormonas e enzimas, uma vez que não foram detetados tanto ADAs como nAbs durante os estudos de imunogenicidade efetuados durante os ensaios clínicos. Além disso, relativamente às atividades de farmacovigilância pós- comercialização, devem ser feitos mais esforços por profissionais de saúde e pacientes para melhor identificar o medicamento biológico assim como o número de lote.The regulatory activities are crucial in the evaluation of the efficacy and safety of biological medicines. Due to their origin and mode of action, immunogenic reactions are more likely to occur when biological medicines are used. Therefore, in order to ensure patient safety, it is extremely important to develop adequate immunogenic studies. Both Food and Drug Administration and European Medicines Agency issued guidelines that aim to assist Marketing Authorisation Holders to develop immunogenicity studies, being, in general, its methodology similar. The type of therapeutic protein and method of administration may influence the emergence of Anti-drug antibodies (ADAs) and/or neutralizing antibodies (nAbs) which can trigger immunogenic responses. For the biologicals with targeting activity (group 1), higher levels of ADAs (U(45 ) = 154.000; p < 0.05; M = 0.08; SD = 0.119 ) and nAbs (U(45) = 189.000; p < 0.05; M = 0.02; SD = 0.045) were detected for mAbs. Regarding the method of administration, medicinal products with intravitreal administration showed a significant difference for ADAs (H(45) = 11.078; p < 0.05); M = 0.21; SD = 0.082, and intravenous administration for nAbs (H(45) = 7.073; p < 0.05); M = 0.02; SD = 0.056. As regards to the group with enzymatic or regulatory activity (group 2), the products enzymes and hormones showed significant differences for ADAs (H(33) = 43.950; p < 0.05; M = 0.20; SD = 0.252) as well as the subcutaneous administration (H(33) = 43.950; p < 0.05); M = 0.10; SD = 0.265. No significant differences were identified for nAbs within this group. A total of 47 possible adverse reactions were reported for medicines with targeting activity and 31 for medicines with enzymatic or regulatory activity. The most frequent adverse reactions reported for the System Organ Classes (SOC) “Immune system disorders” within the first group were injection site reactions, anaphylaxis, hypersensitivity, and pyrexia. For medicines administered intravenously and subcutaneously the most frequent adverse reaction was anaphylaxis. For medicines belonging to the group with enzymatic or regulatory activity, the hypersensitivity and anaphylactic reactions were the ones with higher frequency. Hypersensitivity reactions seem to be more related with intravenous administration while subcutaneous administration is more commonly associated with anaphylactic reactions. Although the most recent European Public Assessment Reports have the information well presented, MAHs need to harmonize the summaries of immunogenicity, since the information is not presented in the same manner for all medicines (period of sampling, preexisting antibodies, placebo and active control group), and for some of the medicine’s immunogenicity studies have not even been carried out. More attention should be given to medicines such as hormones and enzymes since most of these products have not detected neither ADAs nor nAbs. Additionally, regarding post-marketing pharmacovigilance activities, more efforts should be carried out by healthcare professionals and patients to better identify the biological medicinal product and batch number.Gonçalves, JoãoRepositório da Universidade de LisboaCorreia, Ana Carlota Coelho2022-08-08T12:40:31Z2021-07-152020-12-182021-07-15T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54081TID:203014588enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:00:27Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54081Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:04.404047Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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