Curcumin analogues: novel potential therapeutic agents for the treatment of neurodegenerative diseases

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Clariano, Marta Sofia dos Santos Soares Valente
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54706
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2019, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Curcumin analogues: novel potential therapeutic agents for the treatment of neurodegenerative diseasesCurcuminCurcumin monocarbonyl analoguesAge-related macular degenerationTeses de mestrado - 2019Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2019, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.As doenças neurodegenerativas podem estar relacionadas com disfunções na autofagia, que consiste num processo complexo de autodegradação, mediado por lisossomas. Estes são organelos celulares cuja principal função é a digestão de componentes intracelulares, com o intuito de prevenir a formação de proteínas tóxicas e a agregação tanto de proteínas como de organelos obsoletos. Uma vez que a autofagia é um processo responsável pela remoção de componentes intracelulares, induzi-la pode constituir um tratamento promissor de doenças neurodegenerativas. São inúmeras as doenças neurodegenerativas, porém, as mais comuns são a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Embora estas difiram nos aspetos clínicos, as mesmas partilham entre si características patológicas, que incluem essencialmente o stress oxidativo, a inflamação, o processamento defeituoso de proteínas, a disfunção mitocondrial e ainda alterações no processo de autofagia, que, por sua vez, levam à má formação e agregação de proteínas, que se por um lado podem não cumprir todas as suas funções fisiológicas, por outro lado podem tornar-se tóxicas. A degeneração macular relacionada com a idade constitui atualmente a terceira principal causa de cegueira a nível mundial e, nos países desenvolvidos, é o principal fator de perda de visão em indivíduos com mais de 50 anos. Esta doença degenerativa é caracterizada pela acumulação de aldeídos derivados da vitamina A, que geram a lipofuscina. A lipofuscina é maioritariamente composta por resíduos lipídicos resultantes da digestão lisossomal. Os sintomas da degeneração macular incluem falta de visão ou visão turva ou desfocada e metamorfopsia, que se caracteriza por uma distorção da visão central, na qual as linhas retas aparecem onduladas, observando-se a presença de escotomas centrais. A etiologia desta doença ainda é incerta, porém sabe-se que o stress oxidativo é determinante para o desenvolvimento da mesma. Além disso, embora não existam evidências de uma relação causa-efeito direta entre a acumulação de lipofuscina e o desenvolvimento e progressão da doença, é certo que o excesso da mesma é responsável pela perda de células fotorecetoras, assim como das células responsáveis pela sua formação, o epitélio pigmentado da retina. A curcumina é um composto natural polifenólico, sendo o principal curcuminóide presente no rizoma da curcuma (Curcuma longa Linn.). Tem sido atribuída à curcumina uma vasta gama de propriedades biológicas, incluindo atividades antioxidantes, anti-tumorais, anti-inflamatórias e anti-angiogénese. A curcumina apresenta também um efeito neuroprotetor e melhora a função da retina em patologias associadas à degeneração da retina. Estas propriedades que lhe estão associadas juntamente com a sua baixa toxicidade e a sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, tornam a curcumina um composto cuja aplicação pode revelar-se eficaz no tratamento de diversas doenças, abrangendo o cancro, doenças neurodegenerativas e doenças do foro ocular. Contudo, a nível clínico, o uso da curcumina é limitado devido a más propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, que incluem a má absorção, baixa biodisponibilidade, rápido metabolismo e má estabilidade química. Como tal, nos últimos anos, o interesse no desenvolvimento de moléculas análogas ou derivadas da curcumina, que apresentem melhores propriedades e que ultrapassem as suas limitações, tem aumentado. Para tal, têm sido exploradas várias tentativas de modificar a estrutura química da curcumina. Dado que a instabilidade e os problemas metabólicos podem estar associados à alta reatividade da porção beta-dicetona, contribuindo para uma rápida degradação e um rápido metabolismo, então a atenção tem sido concentrada em análogos monocarbonilo, isto é, análogos onde este grupo dicetona é removido, ficando apenas um grupo carbonilo. É esperado que para estes análogos, a estabilidade, a biodisponibilidade e os maus perfis farmacocinéticos sejam suplantados. Além disso, estudos anteriores provam que estes análogos apresentam melhores atividades que a curcumina tanto in vitro como in vivo. Assim sendo, neste trabalho, foram sintetizados vários análogos monocarbonilo da curcumina, em que se fez variar os substituintes e as suas posições nos anéis aromáticos, num total de 12 compostos. As suas propriedades de lipofilia, a estabilidade em condições fisiológicas e o seu carácter eletrofílico foram avaliados. Os análogos monocarbonilo da curcumina foram obtidos através de condensação aldólica, variando os rendimentos das reações de síntese entre 9.9% e 77.5%. Recorreu-se a técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) mono e bidimensionais, espetrometria de massa, espetrometria infravermelha e ultravioleta e análise elementar para obter uma caracterização estrutural completa de cada análogo. Os coeficientes de partição e a estabilidade dos compostos sintetizados, em condições fisiológicas, foram avaliados através de HPLC. Os análogos sintetizados cumprem a regra dos cinco de Lipinski e são estáveis tanto em tampão fosfato (pH= 7.4) como em plasma humano, excetuando o composto 1f, cujo substituinte é um grupo nitro na posição orto, que em plasma humano apresentou uma semivida de cerca de 8 horas. A avaliação do carácter eletrofílico pode ser útil para prever a toxicidade dos compostos, o que é benéfico na otimização e desenvolvimento de fármacos, permitindo eliminar compostos tóxicos ou que constituam falsos positivos, o mais célere possível e consequentemente, reduzindo não só os custos associados, mas também algum sofrimento causado em ensaios biológicos in vivo. Os análogos em estudo são compostos carbonílicos α,β-insaturados, sendo que esta classe de compostos é normalmente evitada no desenvolvimento de fármacos porque pode estar relacionada com danos celulares e citotoxicidade. Contudo, estes podem ser muito úteis devido às suas propriedades eletrofílicas, muitas vezes subjacentes aos mecanismos de ação terapêutica. Neste sentido, dois métodos foram testados para determinar o seu carácter eletrofílico. O primeiro método testado consistia num ensaio cinético de tiol seguido por espetrometria-UV/VIS. No segundo método, a reação dos compostos sintetizados com um nucleófilo é monitorizada por 1H RMN. Com estes ensaios, verificou-se que os análogos reagem facilmente com a cisteamina, formando aductos por adição de Michael no carbono β. No método que monitoriza a reação por espetrometria-UV/VIS, para além da cisteamina, testou-se também a reatividade de um dos compostos utilizando um outro nucleófilo, a N- -acetilcisteína, porém não se observou qualquer alteração no perfil de UV ao longo do tempo de reação, o que significa que durante os 15 minutos de ensaio, esta reação não ocorre. Contudo, embora estes resultados de carácter eletrofílico dos análogos monocarbonilo da curcumina sejam de elevada importância, é pretensioso transferi-los diretamente para sistemas biológicos, pois a reatividade do grupo tiol pode variar, uma vez que é dependente do ambiente proteico. Por esta razão, a reatividade que utiliza a N-acetilcisteína como nucleófilo não pode ser totalmente descartada. Para avaliação do potencial terapêutico, os análogos da curcumina sintetizados foram testados em células do epitélio pigmentado da retina e em células estaminais cancerígenas. A viabilidade de células estaminais cancerígenas incubadas com estes análogos ditou que apenas o composto 1i (grupo trifluorometil na posição orto) é considerado um hit, enquanto que o composto 1f é descartado uma vez que pode apresentar toxicidade excessiva. Os resultados dos estudos dose-resposta para o composto 1i são promissores, prosseguindo para futuros estudos onde será avaliado o seu efeito fenotípico na formação de tumor-esferas. Os compostos C1 (1g) e C2 (1a), cujos substituintes são grupos metoxi, nas posições orto e meta, respetivamente, foram avaliados em células do epitélio pigmentado da retina, o que revelou que ambos induzem o processo de autofagia, sendo ativadores do fator Nrf2, o que lhes pode, portanto, conferir um efeito neuroprotetor, tornando-os promissores para o tratamento ou para desacelerar ou cessar a progressão de doenças neurodegenerativas. Assim, considerando as suas propriedades “drug-like”, isto é, o facto de cumprirem a regra dos cinco de Lipinski e serem estáveis em condições fisiológicas, acrescentando os resultados encorajadores obtidos nos ensaios biológicos em células do epitélio pigmentado da retina para os compostos C1 e C2, estes análogos monocarbonilo da curcumina, revelam ser uma abordagem promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como a degeneração macular relacionada com a idade.Neurodegenerative diseases can be related with defects in the autophagy- -lysosome pathway. Autophagy is a complex self-degradative process mediated by lysosomes, which is responsible for the bulk degradation of intracellular components, preventing the occurrence of abnormal cellular functions. Curcumin is a natural polyphenolic compound, derived from the rhizome of turmeric (Curcuma longa Linn.), that presents an ample range of biological properties, which we should highlight the improvement of retinal function in retinal degeneration, enhance of autophagy and an antioxidant activity, making it a compound whose application may be effective in the treatment of several diseases, namely cancer, neurodegenerative disorders and ocular diseases. However, the clinical use of curcumin is compromised by pharmacokinetic defects. Therefore, several studies were developed to find novel derivatives and analogues with better pharmacokinetic and pharmacological properties and attention has been focused on monocarbonyl analogues, where the stability, bioavailability and the pharmacokinetic profiles are improved and presents better activities in vitro and in vivo. Here the synthesis of a small library of monocarbonyl analogues of curcumin is presented. Also, its structural characterization was performed, and its drug-like properties were evaluated. Lipophilia and stability in physiological conditions, including stability in phosphate buffer and in human plasma were both assessed by HPLC-UV while two different methods were performed to assess the electrophilic character of each compound, monitoring the reaction of the synthesized analogues with cysteamine by UV- -spectroscopy and by NMR. Due to the plethora of biological properties of curcumin, the potential therapeutic effect of the synthesized monocarbonyl analogues of curcumin were evaluated not only in retinal degeneration but also in cancer. The assays were performed in retinal pigmented epithelium (RPE) cells and in colorectal cancer stem cells (CSCs). Dose- -response studies in CSCs showed promisor results for compound 1i. Assays in RPE cells, revealed that both compounds C1 (1g) and C2 (1a) may have a neuroprotector effect, being promising in age-related macular degeneration treatment.Com o patrocínio da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.Perry, Maria de JesusFalcão, Ana SofiaRepositório da Universidade de LisboaClariano, Marta Sofia dos Santos Soares Valente2022-12-19T01:31:40Z2019-12-192019-11-222019-12-19T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54706TID:202435342enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:01:13Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54706Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:28.236349Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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