Anticancer organoruthenium(II) glycoconjugates: tricks or treats?

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Milheiro, Sofia Alexandra da Conceição de Carvalho
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54712
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Anticancer organoruthenium(II) glycoconjugates: tricks or treats?CancerCarbohydratesGlycoconjugationRutheniumColon and pancreatic cancersTeses de mestrado - 2020Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O cancro é atualmente a doença com mais impacto social a nível mundial, sendo a segunda doença mais letal na Europa e causando mais de 1,7 milhões de mortes por ano. E por isso, é necessário a descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos anticancerígenos, uma vez que esta doença continua a ser um problema de risco maior e os tratamentos existentes baseados nos compostos orgânicos não são totalmente eficazes. Assim, uma das alternativas aplicadas foi a utilização de complexos metálicos como agentes anticancerígenos, pois apresentam uma elevada variedade estrutural que os compostos orgânicos não possuem. Os primeiros compostos contendo metais utilizados no tratamento do cancro foram os baseados em platina. E, embora ainda sejam os mais utilizados atualmente, estes compostos apresentam inúmeras desvantagens, tais como desenvolvimento de resistência ao fármaco durante o tratamento, efeitos secundários severos, elevada toxicidade, entre outros. De forma a contrariar esta situação, foram estudados outros metais de transição, sendo o ruténio um dos mais promissores candidatos a fármacos anticancerígenos. Ao longo dos anos tem existido um enorme interesse e desenvolvimento de compostos organometálicos de ruténio, havendo investigadores que sintetizaram compostos que apresentam atividades citotóxicas iguais e/ou superiores aos de platina atualmente utilizados na clínica. Neste momento, existe também um grande interesse em desenvolver glicoconjugados organometálicos, sendo estes mais ativos e mais seletivos devido, principalmente, ao facto de as células cancerígenas necessitarem de uma grande quantidade de hidratos de carbono, sobretudo glucose, visto que as células cancerígenas recorrem ao processo de glicólise para a produção de energia como consequência do seu rápido desenvolvimento (em comparação com o das células normais). Este fenómeno é conhecido como efeito de Warburg e, por norma, está associado a concentrações elevadas de proteínas transportadoras de glucose (GLUT). Na maioria dos cancros, o transportador mais comum e expresso em maiores quantidades é o GLUT1, existindo grupos de investigação que conseguiram obter bons resultados utilizando glicoconjugados de platina e de ruténio também. Assim, o principal objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento de novos glicoconjugados de ruténio, de modo a se conseguir conjugar as propriedades citotóxicas apresentadas por compostos de ruténio com a seletividade para os tecidos tumorais. No âmbito desta dissertação é apresentada uma breve introdução sobre a utilização de compostos baseados noutros metais como agentes anticancerígenos, especialmente o metal ruténio. A família de compostos baseados em ruténio é também aqui descrita (família de compostos onde se inserem os compostos estudados), bem como o surgimento dos compostos baseados em metais no decorrer da história e a sua evolução ao longo dos anos. Baseado no tema e nos compostos estudados, é realizada uma discussão mais aprofundada de alguns complexos de ruténio já existentes. E, por último, existe outro tópico onde é discutido a capacidade que alguns compostos organometálicos apresentam para entrarem nas células por via de transportadores de glucose (GLUT1), dando-lhes alguma seletividade para as células cancerígenas. Baseado nos resultados obtidos anteriormente pelo grupo, em que dois glicoconjugados de ruténio demonstraram evidências de absorção via GLUT, foram, no decorrer deste trabalho, sintetizados compostos em que foi mantido o ligando glicoconjugado (L1) e se variaram os coligandos de fosfina (Ru1-Ru5) ou de cicplopentadienilo (Ru9). Foram também sintetizados compostos onde se variou o ligando glicoconjugado por desproteção do grupo hidroxilo anomérico (L2 e Ru6, Ru8 e Ru10) e/ou variação da posição da derivatização para a coordenação da glucose (L3 e Ru7). A caracterização foi realizada por espetroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR), cromatografia líquida com espectrómetro de massa (LC-MS) e por análise elementar (EA). Estas técnicas demonstraram que praticamente todos os compostos foram sintetizados com sucesso, sendo a exceção o complexo Ru4 que se mostrou instável e, por isso, o seu estudo não foi realizado. Nesta dissertação também se encontra a caracterização destes compostos por espetroscopia de UV-visível (UV-vis) realizada em diferentes solventes, nomeadamente em metanol e DMSO, onde foram utilizadas soluções a uma concentração de 10-5 M para o traçar dos espetros. Os espetros de UV-vis dos compostos em soluções de metanol demonstraram que estes apresentam duas bandas de absorção intensas atribuídas a transições eletrónicas do tipo π-π*, que ocorrem nos anéis aromáticos do ligando. Foi também observado uma banda composta associada a transferências de carga do metal para o ligando (MLCT), que aparece em todos os complexos estudados. No caso dos espetros de UV-vis dos compostos em soluções de DMSO, foi observada uma banda de absorção sobreposta associada às transições eletrónicas dos ligandos coordenados ao metal. Relativamente ao efeito solvatocrómico, concluiu-se que apenas dois complexos (Ru2 e Ru5) exibiam diferenças significativas (acima de 10 nm) no valor máximo das bandas de absorção associadas a transferências de carga metal-ligando. Uma vez que o principal objetivo deste projeto foi sintetizar complexos de Ru(II) como potenciais fármacos anticancerígenos, as atividades citotóxicas de todos os compostos aqui sintetizados foram avaliadas em células humanas cancerígenas do colon e do pâncreas, particularmente nas linhas celulares HTC116 e HT29, para o colon, e MiaPaCa2 e PANC1, para o pâncreas. Todos os valores de citotoxicidade (valores de IC50) obtidos para estes compostos sintetizados encontram-se na gama dos micromolar, tendo-se obtido valores de IC50 entre 240 e 4,88 µM para todos os complexos (Ru1-Ru10). De uma forma geral, concluiu-se que a substituição gradual de fosfinas aromáticas por alifáticas tornou os complexos menos citotóxicos, a variação da posição de derivatização dos ligandos glicoconjugados evidenciou que a derivatização na posição C6 aumenta o poder citotóxico dos complexos e, entre a proteção e desproteção do hidroxilo anomérico não houve diferenças no efeito biológico dos complexos. Relativamente à variação do ciclopentadienilo, a adição dos grupos metilo aumentou significativamente a atividade citotóxica dos complexos, sendo estes últimos (Ru9 e Ru10) os mais ativos em todas as linhas celulares estudadas (HCT116, HT29, MiaPaCa2 e PANC1), apresentando valores de IC50 variando entre 4,88 e 12,3 µM. Os valores de IC50 obtidos para os compostos foram superiores aos obtidos para os controlos positivos Oxaliplatina (CC) ou Gemcitabina (PC). Além disso, o complexo Ru10 mostrou ser o complexo com maior atividade citotóxica, sendo 1,3 vezes mais ativo que a Gemcitabina. Ainda assim, será necessário um trabalho mais aprofundado de forma a verificar a capacidade de absorção destes complexos via transportadores de glucose. Por fim, são apresentadas as conclusões e as perspetivas de trabalho futuro a realizar nesta dissertação de mestrado e também são apresentadas as descrições de como foram sintetizados e caracterizados todos os compostos, bem como toda a informação referente às condições dos ensaios biológicos.Nowadays, cancer is the disease the highest social impact all over the world and is the second leading cause of death in the European Region, causing more than 1.7 million deaths each year. So, the development of new anticancer agents is necessary, since traditional organic compounds are not entirely effective. In this context, platinum compounds, besides being the first metallic compounds revealing anticancer properties, are also the most used currently in a vast number of cancers. Nevertheless, these compounds exhibit numerous disadvantages, such as severe side effects, drug resistance development during the treatment, and others. The studies of compounds containing other transition metals have led to ruthenium compounds as the most promising anticancer agents. Glycoconjugation has acquired a great interest at the moment, because it is known that anticancer cells have a glucose dependence for their growth and, consequently, these cells show an overexpress of glucose transporters (GLUT), being GLUT1 the most common – Warburg effect. Thus, the aim of this work was the development of new ruthenium glycoconjugates, in order to combine the cytotoxic properties of ruthenium compounds with glycoconjugates ligands, which result in some selectivity for tumoral tissues. For that thirteen compounds were synthesised during this dissertation, two new glycoconjugates and nine new ruthenium complexes. The complexes were synthesised using a variation of phosphine (Ru1-Ru5) or cyclopentadienyl (Ru9) coligands, maintaining the ligand glycoconjugate (L1). Other complexes were synthesised using a ligand glycoconjugate by unprotection of the anomeric hydroxyl group (L2 and Ru6, Ru8 and Ru10) and, finally, using a variation of the derivatisation position of glucose coordination (L3 and Ru7). The characterisation was achieved by nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS), elemental analysis (EA) and UV-visible spectroscopy (UV-vis) and these techniques showed that compounds were successfully obtained, with the exception of one complex (Ru4) that was abandoned for further studies because it proved to be unstable. Since the objective of this work was to study the cytotoxic activity of all compounds herein synthesised, these were evaluated in HCT116 and HT29 human colon carcinoma cells and MiaPaCa2 and PANC1 human pancreatic carcinoma cells. These results showed that all compounds exhibited IC50 values in the micromolar range (240 and 4.88 µM), with two complexes (Ru9 and Ru10) being the most actives in both cancers studied, revealing IC50 values between 4.88 and 12.3 µM. According to structure-activity relationship results concluded that the phosphines substitution resulted in the complexes cytotoxicity decreased (Ru1 > Ru3 > Ru5), derivatisation in position C6 and the protection of the anomeric hydroxyl increases the complexes’ cytotoxicity. Finally, the addition of CH3 groups in cyclopentadienyl increased the cytotoxic activity of the complexes. Thus, further studies are needed to evaluate the complexes absorption through GLUT-mediated uptake system.Com o patrocínio da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.Florindo, PedroMoreira, RuiRepositório da Universidade de LisboaMilheiro, Sofia Alexandra da Conceição de Carvalho2023-01-13T01:31:18Z2020-01-132019-12-132020-01-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54712TID:202464016enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:01:14Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54712Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:28.615524Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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