The role of vitamin K in osteoarthritis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pereira, Carla Margarida da Silva
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.1/9885
Resumo: Dissertação de mestrado, Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2016
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spelling The role of vitamin K in osteoarthritisOsteoartriteVitamina KProteínas GlaCalcificação patológicaInflamaçãoDomínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado, Ciências Farmacêuticas, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade do Algarve, 2016Osteoarthritis (OA) is the most frequent chronic rheumatic disease, affecting approximately 15% of the population, with a higher prevalence among the elderly; occurring in synovial joints such as the hips, knees and the ankle. This condition develops when the joint organ homeostasis is affected, causing abnormal remodeling of the articular tissues, leading to degradation of the cartilage, thickening of the subchondral bone, formation of osteophytes and variable degrees of inflammation. The burden of OA clinically characterized by chronic pain and significant disability is high, and only few nonpharmacologic and pharmacologic treatment options are available, mostly focused on providing symptomatic relief and showing limited efficacy and several side effects. The research on this disease in need for novel therapeutic alternatives has increased and lately is becoming fully recognized that joint’s calcification and the crosstalk with inflammation should be considered as an OA therapeutic target. In this context, vitamin K has been recognized as playing multifunctional roles that may modulate the pathogenesis of the disease. Vitamin K acts as an essential coenzyme in the post-translational modification of specific glutamic acid residues (Glu) into γ-carboxyglutamic acid residues (Gla) in target proteins, known as vitamin K-dependent proteins (VKDPs), to make them biologically active. Mineral-related Gla proteins, have been proposed as regulators of cell differentiation and inhibitors of mineralization in articular systems, so impairment in their γ-carboxylation status should have an impact in joint’s health, showing a plausible rationale for the connection of vitamin K through the OA stages. This old vitamin is now presented in a new perspective, with emerged value in human’s health, crucial in the prevention of pathological calcification and an important protective tool against inflammation and oxidative stress; revealing a promising potential as a prophylactic and therapeutic agent in OA.A osteoartrite (OA) é considerada a doença reumática crónica mais frequente, atingindo cerca de 15% da população e afetando pessoas de todas as idades, embora com uma maior predominância entre os idosos. A maioria dos indivíduos com idade superior a 65 anos apresenta evidências radiográficas e/ou clínicas desta patologia. Esta doença representa um problema de saúde pública crescente, estimando-se que em 2020 seja a quarta principal causa de incapacidade motora. Apesar de não ser uma consequência inevitável do envelhecimento, mantém uma relação estreita e direta com a idade, em termos de incidência e prevalência. Assim, num futuro próximo, um aumento na esperança de vida conduzirá provavelmente a um crescimento do seu número de casos. Estudos epidemiológicos mostram que esta é uma doença multifactorial muito complexa, dependente da associação de fatores genéticos e epigenéticos, sexo, etnia e idade, estando também associada com outras comorbidades, sedentarismo, lesões desportivas e fatores nutricionais. Apresenta uma maior incidência de desenvolvimento em articulações que suportam o peso, tais como os joelhos, as ancas e os tornozelos, embora possa surgir em qualquer articulação sinovial, individualmente ou em simultâneo e com variáveis níveis de severidade. A nível fisiológico, esta condição desenvolve-se quando a homeostasia da articulação é afetada, causando uma remodelação anormal dos tecidos articulares. As principais alterações patológicas comumente observadas em articulações atingidas por OA incluem a degradação irreversível da cartilagem articular, o espessamento do osso subcondral, formação de osteófitos, graus variáveis de inflamação, nomeadamente a nível da membrana sinovial e a presença de focos de mineralização ao nível da matriz extra celular. O fardo da OA é elevado, sendo uma patologia caracterizada clinicamente por dor crónica, redução gradual do espaço interarticular e da mobilidade articular, podendo evoluir até causar uma incapacidade significativa. As opções de tratamento não farmacológico e farmacológico atualmente disponíveis são poucas e principalmente focadas em fornecer alívio sintomático, revelando uma eficácia limitada e apresentando vários efeitos colaterais. A pesquisa sobre esta doença, com necessidade de novas terapias alternativas tem aumentado e, ultimamente, já se reconhece que a interrelação entre a calcificação patológica da articulação e a inflamação deve ser considerada um alvo terapêutico na OA. Por outro lado, o conhecimento sobre mecanismos moleculares da OA é ainda muito limitado e o seu diagnóstico tardio. Neste contexto e dada a falta de medicamentos eficazes para o tratamento da doença, é essencial a descoberta de novos alvos moleculares e biomarcadores que beneficiem a patologia. Neste âmbito, a vitamina K tem sido reconhecida como um alvo muito interessante a explorar pelo seu papel multifuncional que pode ser modulador da patogénese da doença e contribuir para o seu tratamento e prevenção. A vitamina K corresponde a uma família que inclui uma série de compostos essenciais e lipossolúveis. O termo vitamina K é usado de forma genérica para os compostos estruturalmente relacionados, que possuem um núcleo 2-metil-1,4-naftoquinona comum, mas diferem na composição de uma cadeia lateral na posição 3. As três diferentes formas de vitaminas K são classificadas de acordo com a estrutura química dessa cadeia lateral: K1- Filoquinona, K2-Menaquinonas e K3- Menadiona. A fonte dietética predominante de vitamina K é a filoquinona, obtida a partir de plantas, sendo as suas maiores concentrações encontradas em vegetais de folhas verdes, óleos vegetais, frutas e grãos. Relativamente às menaquinonas, para além da sua presença no fígado de animais, podem ser também encontradas em alimentos fermentados por bactérias, que nas dietas ocidentais são tipicamente representados por queijos e no Japão pelo natto, que é um alimento feito de soja fermentada. O papel metabólico da vitamina K é atuar como cofator numa reação de carboxilação específica que transforma determinados resíduos de glutamato (Glu) em gamacarboxiglutamato (Gla), tendo um papel essencial para a função de proteínas dependentes da vitamina K (VKDP). Este processo de carboxilação ocorre no retículo endoplasmático e é catalisado pela enzima gamaglutamil carboxilase (GGCX), utilizando como cofator ativo, a forma reduzida de vitamina K (KH2). Em simultâneo com a conversão Glu, KH2 é oxidado a vitamina K 2,3-epóxido (KO), numa reação catalisada pela enzima redutase VKOR e convertido de volta para KH2, num processo de reciclagem que é crucial para a função da vitamina K e para manutenção de níveis adequados de biodisponibilidade desta vitamina no organismo. Esta capacidade de reciclagem pode explicar a necessidade diária muito baixa de vitamina K, quando comparado com outras vitaminas e cofatores. Este processo de gamacarboxilação resulta na formação de proteínas Gla, biologicamente ativas, capazes de ligar o cálcio e minerais de fosfato de cálcio. No entanto, na ausência de vitamina K, ou da presença de inibidores de VKOR (fármacos anticoagulantes, como por exemplo, 4-hidroxicumarinas: varfarina), a carboxilação das proteínas VKD é incompleta e as proteínas são secretadas em várias formas menos funcionais, em todos os tecidos. Durante as últimas décadas, a vitamina K inicialmente descoberta e associada a uma função hemostática, considerada como necessária para a correta função dos fatores de coagulação do sangue produzidos no fígado, para uma vitamina mais abrangente em termos funcionais, com a descoberta de outras VKDPs extra-hepáticas e associadas á calcificação como a osteocalcina (OC), a proteína Gla da matriz (MGP) e a proteína rica em Glas (GRP); Estas proteínas são caracterizadas por uma distribuição tecidual muito generalizada e um amplo impacto fisiológico com um papel em vários processos biológicos e fisiológicos, ao nível do osso, tecido vascular, pele e cartilagem. Este grupo de VKDPs extra-hepáticas associadas á calcificação foi descrito como tendo um papel crucial na saúde, principalmente devido à sua função na regulação do cálcio e deposição e mineral nomeadamente patológicos de calcificação em tecidos moles. Na última década, vários investigadores desenvolveram um conjunto de estudos genéticos e farmacológicos para adquirir mais informação sobre o papel das VKDPs extra-hepáticas, OC, MGP e GRP no processo de calcificação. Na verdade, OC e MGP são descritas como estando implicadas na regulação da calcificação endocondral. A MGP é considerada um poderoso inibidor da calcificação vascular. Mais recentemente, foi descrita uma associação direta das formas não funcionais da MGP e GRP á doença osteoartrítica. A população em geral apresenta níveis de carboxilação baixos (10-40%) das proteínas VKDPs extra-hepáticas, pelo que, a atividade biológica destas proteínas em circulação pode ser considerada insuficiente. Esta baixa funcionalidade das VKDPs, não é essencial para a sobrevivência a curto prazo, o que sugere que a biodisponibilidade de vitamina K nos tecidos extra-hepáticos seja inferior ao necessário para assegurar a correta gamacarboxilação das proteínas. Em consequência da restrição da vitamina K, aumenta a vulnerabilidade a doenças associadas com o envelhecimento, com implicações importantes no osso e cartilagem, como é o caso da OA. Uma vez que a calcificação e inflamação são processos comuns e bastante interligados em OA, a importância da vitamina K através da ação de OC, MGP e da GRP, abre novas perspetivas sobre o potencial da vitamina K como novo alvo terapêutico da OA. Com o conhecimento emergente do seu valor na modulação da patogénese da OA esta vitamina é agora apresentada com uma nova perspetiva. A gama de ação da vitamina K provou ser crucial na prevenção da calcificação patológica, nomeadamente a nível vascular e da pele, assim como ser essencial na proteção contra a inflamação e o stress oxidativo. Globalmente a informação disponível permite concluir que esta vitamina é uma promissora candidata a ser um potencial agente profilático e terapêutico na OA.Simes, DinaSapientiaPereira, Carla Margarida da Silva2017-07-20T17:00:32Z2016-11-2320162016-11-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10400.1/9885TID:201705370enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-24T10:21:26Zoai:sapientia.ualg.pt:10400.1/9885Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T20:01:42.616141Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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