Devising adjuvant therapeutic strategies toward severe lower respiratory infections

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Abreu, Gabriel Ferreira de
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/84093
Resumo: Dissertação de mestrado em Biotechnology
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spelling Devising adjuvant therapeutic strategies toward severe lower respiratory infectionsAdjuvantesBiofilmesInfecções das vias respiratórias inferioresTerapia combinatóriaAdjuvantsBiofilmsCombinatorial therapyLower respiratory tract infectionsCiências Médicas::Biotecnologia MédicaDissertação de mestrado em BiotechnologyAs infecções das vias respiratórias inferiores (IVRI) são uma causa comum de mortalidade/morbilidade em todo o mundo. As IVRI são frequentemente governadas por biofilmes, tipicamente polimicrobianos e na sua maioria dominadas por espécies bacterianas Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae), mas também por fungos (por exemplo, Candida albicans). Os biofilmes contribuem significativamente para o aparecimento de resistência antimicrobiana (RAM), o que é de grande preocupação clínica. A ineficácia dos antibióticos e a falta de novos antibióticos exige fortemente estratégias alternativas que possam restabelecer a acção dos antibióticos existentes contra os agentes patogénicos. O principal objectivo deste trabalho foi o de encontrar estratégias combinatórias eficazes de antibiótico-adjuvante capazes de atenuar os traços de RAM nos agentes patogénicos associados ao IVRI, isolados e em co-infecção. Em primeiro lugar, a susceptibilidade das populações microbianas foi avaliada em relação a um painel de compostos, incluindo antibióticos e potenciais compostos adjuvantes (PCAs). Os antibióticos ineficazes foram testados em combinação com todos os PCAs e verificados quanto à sinergia através de um checkboard assay. As combinações antibiótico-adjuvante mais promissoras foram então empregadas contra biofilmes pré-estabelecidos 24 h de uma única espécie, de dupla (P. aeruginosa/S. aureus) e tripla espécie (P. aeruginosa/S. aureus/K. pneumoniae) para avaliar a sua eficácia. A maioria das populações microbianas mostrou resistência à maioria dos antibióticos (12 em 25). Não foi encontrada actividade antimicrobiana para os 4 AAE testados (EDTA, SucA, FAR, LIN). Foram encontradas combinações sinergéticas contra S. aureus, K. pneumoniae e A. baumannii, conforme determinado pelo índice FIC. EDTA e LIN mostraram os melhores resultados ao interagirem com sucesso com todos os antibióticos que anteriormente tinham sido considerados ineficazes. As combinações antibiótico-adjuvante de PIP+EDTA, PIP+COL, COL+EDTA, e COL+LIN foram testadas contra biofilmes de uma e várias espécies. Todas as combinações testadas levaram a reduções significativas na biomassa do biofilme de P. aeruginosa e S. aureus; reduções igualmente visíveis no número de células foram também obtidas nos biofilmes formados por cada espécie. No entanto, não foi observada qualquer redução significativa na massa do biofilme de K. pneumoniae e A. baumannii, mas houve uma diminuição nas células cultiváveis. As combinações antibiótico-adjuvantes contra biofilmes de dupla espécie resultaram em reduções significativas na biomassa do biofilme e nas células cultiváveis de P. aeruginosa. Quanto aos biofilmes tri-espécies, a única redução significativa na massa dos biofilmes foi encontrada quando foram utilizadas combinações de COL. Contudo, nenhuma combinação foi capaz de erradicar completamente as populações de biofilmes.Lower respiratory tract infections (LRTIs) are a common cause of mortality/morbidity worldwide. Biofilms often govern LRTIs, typically polymicrobial and dominated mainly by bacterial species Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae), but also fungi (e.g., Candida albicans). Biofilms contribute significantly to the emergence of antimicrobial resistance (AMR), which is of great clinical concern. The antibiotic ineffectiveness and the lack of new antibiotics strongly demand alternative strategies that may restore the action of existing antibiotics against pathogens. The main goal of this work was to find effective antibiotic-adjuvant combinatorial strategies able to attenuate AMR traits in LRTI-associated pathogens, isolated and in co-infection. Firstly, the susceptibility of the microbial populations was evaluated against a panel of compounds, including antibiotics and potential adjuvant compounds (AAEs). Ineffective antibiotics were tested in combination with all the AAEs and checked for synergy through a checkerboard assay. The most promising antibiotic-adjuvant combinations were then employed against 24 h pre-established biofilms of single species and of dual (P. aeruginosa/S. aureus) and triple-species (P. aeruginosa/S. aureus/K. pneumoniae) to evaluate their effectiveness. Most microbial populations showed resistance to most antibiotics (12 out of 25). No antimicrobial activity was found for the 4 tested AAEs (EDTA, SucA, FAR, LIN). Synergistic combinations were found against S. aureus, K. pneumoniae, and A. baumannii, as determined by the FIC index. EDTA and LIN showed the best outcomes by successfully interacting with all antibiotics previously found ineffective. Antibiotic adjuvant combinations of PIP+EDTA, PIP+COL, COL+EDTA, and COL+LIN were tested against single and multi-species biofilms. All tested combinations led to significant reductions in the biofilm biomass of P. aeruginosa and S. aureus; similarly visible reductions in the number of cells were also obtained in the biofilms formed by each species. However, no significant reduction in the biofilm mass of K. pneumoniae and A. baumannii were observed, but there was a decrease in cultivable cells. The antibiotic-adjuvants combinations against dual-species biofilms resulted in significant reductions in biofilm biomass and cultivable cells of P. aeruginosa. As for triple-species biofilms, the only significant reduction in biofilm mass was found when COL combinations were employed. However, no combination was able to eradicate biofilm populations.Lopes, Susana PatríciaUniversidade do MinhoAbreu, Gabriel Ferreira de2023-02-232023-02-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/84093eng203253728info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-07-21T12:17:34Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/84093Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T19:10:13.956509Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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