Estudo do envolvimento do Sistema Nervoso Autónomo na Etiopatogenia de tumores ginecológicos – variação polimórfica em genes do sistema Adrenérgico e Serotoninérgico

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carrilho, Raquel Pacheco
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/39101
Resumo: Tese de mestrado, Biologia Humana e Ambiente, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019
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spelling Estudo do envolvimento do Sistema Nervoso Autónomo na Etiopatogenia de tumores ginecológicos – variação polimórfica em genes do sistema Adrenérgico e SerotoninérgicoADBR2SLC6A45HT2ATeses de mestrado - 2019Departamento de Biologia AnimalTese de mestrado, Biologia Humana e Ambiente, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019Os leiomiomas uterinos, tambem conhecidos como fibromiomas, sao tumores ginecológicos benignos muito frequentes em mulheres durante a idade reprodutiva e desenvolvem-se a partir de uma unica celula do musculo liso uterino. Dependentemente do local onde se vao desenvolver, são classificados consoante a sua localizacao dentro do utero. Estes podem desenvolver-se no utero sob a influencia local de fatores de crescimento e hormonas. Num grande numero de mulheres, a presenca de leiomiomas uterinos passa despercebida, noutros casos, a localizacao e o tamanho destes tumores benignos pode afetar a qualidade de vida, sendo uma preocupacao para a saude de muitas mulheres. O carcinoma do colo do utero e considerado um dos cancros mais comuns em mulheres de todo o mundo e a sua alta taxa de mortalidade deve-se a falta de terapeuticas eficazes para eliminar a doenca, tornando-se assim, uma causa de morte em mulheres de todo o mundo. A infecao pelo Virus do Papiloma Humano, ou HPV, e considerada uma das infecoes de transmissao sexual mais comum a nivel mundial, podendo originar lesoes benignas e malignas (carcinoma do colo do utero), sendo este, o terceiro cancro mais frequente em mulheres de todo o mundo. O carcinoma do colo do utero esta associado a infecao pelo HPV transmitida sexualmente e a sua presenca e necessaria, mas nao suficiente para o desenvolvimento da patologia maligna. Devido a grande incidencia destes dois tipos de tumores, torna-se importante estudar os mecanismos envolvidos e investigar e identificar a suscetibilidade genetica para o seu desenvolvimento e progressao. Os efeitos do sistema nervoso autonomo na biologia do cancro foram inicialmente sugeridos por observacoes clinicas que ligavam o stresse e a progressao do cancro. Mais recentemente, os dados farmacologicos mostraram uma progressao reduzida da doenca em pacientes com cancro que foram incidentalmente expostos a bloqueadores β-adrenergicos, estes tem sido amplamente utilizados para controlar a hipertensao e, atualmente, esses agentes podem ter implicacoes significativas para a terapeutica do cancro, bloqueando adrenoceptores em tecidos tumorais. Estas influencias podem ser refletidas na modulacao da proliferacao celular, apoptose, invasao e metastase, bem como a normalizacao da vasculatura tumoral. Por outro lado, a serotonina bloqueia o sistema nervoso simpatico (SNS), tal acontece devido a serotonina travar o SNS e regular a libertacao de catecolaminas, inibindo a sua producao. Ao existir elevada serotonina na fenda sinaptica ha inibicao de catecolaminas e consequentemente reducao dos niveis de stresse. Estudos geneticos permitem concluir sobre a associacao entre polimorfismos e o risco de desenvolver uma patologia. Neste trabalho, dois tipos de tumores ginecologicos (leiomiomas uterinos e carcinoma do colo do utero) foram utilizados como modelos para avaliar a influencia dos sistemas adrenergicos e serotoninergicos no desenvolvimento de tumores ginecologicos, sejam eles benignos (leiomiomas) ou malignos (carcinoma do colo do utero). Para tal foram analisados polimorfismos funcionais dos genes SLC6A4 do transportador da serotonina e 5HT2A do transportador 2A da serotonina, e um polimorfismo do gene ADBR2 relacionado com o recetor β2-adrenergico, a fim de determinar a relevancia destes polimorfismos para a suscetibilidade de tumores atraves de vias neurotransmissoras. Deste modo foram analisadas amostras de DNA de mulheres com idades compreendidas entre os 19 e 89 anos, dos quais 136 correspondem a mulheres com leiomiomas, 135 correspondem a mulheres com carcinoma do colo do utero e 777 correspondem a mulheres sem qualquer patologia associada, sendo estas parte integrante do grupo controlo. Os resultados deste estudo mostraram uma associacao estatisticamente significativa entre algumas variantes geneticas e ambas as patologias. Nomeadamente o alelo Arg do gene ADBR2 esta associado a um maior risco de leiomiomas (OR = 2,310), IC (95%) = [1,568 – 3,403], p < 0,001) e o alelo Gly do mesmo gene esta associado a um efeito protetor (OR = 0,433), IC (95%) = [0,293 – 0,637], p <0,001. O mesmo se verificou no carcinoma do colo do utero, em que o alelo Arg do gene ADBR2 se mostrou de risco (OR = 3,521), IC (95%) = [1,862 – 6,654], p < 0,001) e o alelo Gly se mostrou protetor (OR = 0,284), IC (95%) = [0,150 – 0,536 ], p <0,001. No polimorfismo 5-HTTVNTR, no carcinoma do colo do utero verificou-se que o genótipo 12/10 teve um risco tres vezes superior de desenvolver carcinoma do colo do utero (OR = 3,194; (IC (95%) = [1,581 – 6,452], p < 0,001) e o genotipo 12/12 teve efeito protetor associado (OR = 0,433 (IC (95%) = [0,206 – 0,907]; p = 0,027). Os resultados apontaram para um papel proeminente do stresse no crescimento e desenvolvimento de tumores benignos e malignos, sendo que o sistema nervoso simpatico e a ativação do eixo hipotalamo-hipofise-suprarrenal, tem de facto impactos funcionais e biologicos no microambiente tumoral. Relativamente a analise epistatica, verificou-se que nesta interacao um dos genes pode melhorar a expressao do/s outro/s (epistasia antagonista) ou por outro lado pode reforcar a expressao do outro gene (epistasia sinergica). Este estudo pode ser um ponto de partida para outras equipas de investigacao pesquisarem ou adaptarem terapeuticas ja existentes, a novas tecnologias.Uterine leiomyomas, also known as fibroids, are benign gynecological tumors very common in women during reproductive age that develop from a single uterine smooth muscle cell. Depending on where they will develop, they are classified according to their location within the uterus. These can develop in the uterus under the local influence of growth factors and hormones. In a large number of women, the presence of uterine leiomyomas goes unnoticed. In other cases, the location and size of these benign tumors can affect the quality of life, being a concern for the health of many women. Cervical carcinoma is considered one of the most common cancers in women worldwide and its high mortality rate is due to the lack of effective therapies to eliminate the disease, thus becoming the second leading cause of death in women all over the world. Human papillomavirus (HPV) infection is considered to be one of the most common sexually transmitted infections in the world. It can lead to benign lesions and malign (cervical carcinoma), the third most frequent cancer in women worldwide. Cervical carcinoma is associated with sexually transmitted HPV infection, and its presence is necessary, but not sufficient for the development of the disease. Due to the high incidence of these two types of tumors, it is important to study their involved mechanisms and to research and identify their genetic susceptibility for its development and progression. The effects of the autonomic nervous system on cancer biology were initially suggested by clinical observations linking stress and cancer progression. More recently, pharmacological data showed a reduced progression of the disease in cancer patients who were incidentally exposed to β-adrenergic blockers. In fact, β-adrenergic blockers have been widely used to control hypertension, and currently such agents may have significant implications for cancer therapy by blocking adrenoceptors in tumor tissues. These influences may be reflected in modulation of cell proliferation, apoptosis, invasion and metastasis, as well as normalization of tumor vasculature. Serotonin blocks the sympathetic nervous system (SNS), this happens because serotonin decelerates the SNS and regulates the release of catecholamines, inhibiting their production. When there is high serotonin levels in the synaptic cleft there is inhibition of catecholamines and then reduction of stress levels. Genetic studies allow us to conclude about the association between polymorphisms and the risk of developing a pathology. In this project, two types of gynecological tumors (cervical carcinoma and uterine leiomyomas) will be used as models to evaluate the influence of the adrenergic and serotonergic systems in the development of gynecological tumors, whether benign (leiomyomas) or malignant (cervical carcinoma). Functional polymorphisms of the serotonin transporter SLC6A4 and 5HT2A genes of serotonin transporter 2A and a polymorphism of the β2-adrenergic receptor-related ADBR2 gene were analyzed to determine the relevance of these polymorphisms for the susceptibility of tumors through neurotransmitter pathways. For this, DNA samples from women aged 19-89 years were analyzed, of which 136 corresponded to women with leiomyomas, 135 corresponded to women with cervical carcinoma, and 777 corresponded to women without any associated pathology, part of the control group. The results of this study showed a statistically significant association between some genetic variants and both pathologies. In particular, the presence of the Arg allele of the ADBR2 gene is associated with a higher risk of leiomyomas (OR = 2,310), CI (95%) = [1,568 – 3,403], p <0.001) and the Gly allele of the same gene is associated with a protective effect (OR = 0.433), CI (95%) = [0.293 – 0.637], p <0.001. The same was observed in cervical carcinoma, where the Arg allele of the ADBR2 gene was shown to be at risk (OR = 3,521), CI (95%) = [1,862 – 6,654], p <0.001), and the Gly allele was protective (OR = 0,284), CI (95%) = [0,150 – 0,536], p <0.001. In the 5-HTTVNTR polymorphism, in cervical carcinoma, 12/10 genotype was found to have a three-fold increased risk of developing carcinoma (OR = 3,194 (CI = 95%) = [1,581 – 6,452], p <0.001) and genotype 12/12 had associated protective effect (OR = 0,433 (CI (95%) = [0,206 – 0,907], p = 0,027). The results pointed that stress has a prominent role in the growth and development of benign and malignant tumors. The sympathetic nervous system and activation of the hypothalamic-pituitaryadrenal axis have functional and biological impacts on the tumor microenvironment. Taking into account the epistatic analysis, it has been found that in this interaction one of the genes may enhance the expression of the other/s (antagonist epistasis) or on the other hand may enhance the expression of the other gene (synergistic epistasis). This study may be a starting point for other research teams to research or adapt existing therapies, to new technologies.Bicho, Maria ClaraDias, Deodália Maria Antunes, 1952-Repositório da Universidade de LisboaCarrilho, Raquel Pacheco2021-06-03T00:30:18Z201920192019-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/39101TID:202291693porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:37:21Zoai:repositorio.ul.pt:10451/39101Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:52:52.120039Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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