Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Matos, Ana Luísa Abrantes de
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/102963
Resumo: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
id RCAP_735af13f1156f58be06cb97dd8cce5f3
oai_identifier_str oai:estudogeral.uc.pt:10316/102963
network_acronym_str RCAP
network_name_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository_id_str 7160
spelling Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of RickettsiaElucidar a função da retropepsina APRc como um fator "moonlight" de evasão ao sistema imunitário de RickettsiaAtividade “moonlight”Sistema do complementoEvasão do sistema imunitárioRickettsiaRetropepsinaMoonlight activityComplement systemImmune evasionRickettsiaRetropepsinDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaAs proteínas “moonlight” exercem múltiplas funções e estão presentes em diferentes organismos. Estas proteínas estão presentes em bactérias comensais e patogénicas, potencialmente contribuindo para a virulência das últimas. O sistema do complemento é fundamental para impedir a infeção e disseminação bacteriana, porém há bactérias que apresentam mecanismos de evasão ao sistema imunitário, escapando aos efeitos bactericidas do soro. Rickettsia é um género de bactérias intracelulares obrigatórias transmitidas por vetores artrópodes, causando doenças ligeiras a potencialmente fatais. Atualmente há uma preocupação crescente com as rickettsioses e o seu impacto na saúde mundial devido à emergência e reemergência destes patógenos, aumento da distribuição geográfica dos seus vetores e ao aumento exponencial da resistência a antibióticos. Deste modo, é crucial encontrar outros alvos para tratar as rickettsioses. Um potencial alvo é a protease aspártica APRc, um homólogo das retropepsinas altamente conservado em Rickettsia. A APRc modula fatores de virulência da superfície de Rickettsia, liga imunoglobulinas do soro, medeia a evasão ao sistema imunitário e resultados preliminares demonstram que a APRc apresenta substratos no soro humano, sugerindo que esta protease possui atividade “moonlight”. Ao longo deste trabalho demonstrámos que a APRc liga a diferentes isoformas de IgG dependente da concentração, ligando preferencialmente a IgG1 e IgG3. Também foi demonstrado que a APRc liga às cadeias leves de anticorpos, ligando preferencialmente à cadeia leve κ e formando complexos APRc-κ. Mais ainda, mostramos que a APRc liga a C3, C4 e C4BP e origina produtos proteolíticos destas proteínas. A presença de IgG aumenta ligeiramente a interação com C4. A degradação proteolítica do C3 não altera a produção da anafilotoxina C3a. Porém, observa-se um grande impacto da APRc na inibição das vias do complemento. Concluindo, com este estudo caracterizámos interações APRc-IgG e confirmámos que a APRc apresenta substratos no soro, contribuindo para o reconhecimento desta protease como uma proteína “moonlight” e como um potencial alvo terapêutico para tratar rickettsioses.Moonlighting proteins exert more than one function and are present in different organisms, including bacteria. These proteins are present in commensal and in pathogenic bacteria, potentially contributing to the virulence of the latter. The complement system is crucial to stop bacterial infection and spreading, however bacteria display mechanisms of immune evasion, escaping to the bactericidal effects of the serum. Rickettsia is a genus of obligate intracellular bacteria transmitted through arthropod vectors, causing mild to life-threatening diseases such as Mediterranean Spotted Fever and Epidemic Typhus. Currently, there is an increased concern about rickettsioses and their impact on global health because of the emerging and re-emerging of these pathogens, increasing geographical distribution of its vectors, and the exponential increase of antibiotic resistance. Therefore, it is crucial to find other therapeutic targets to treat rickettsial diseases. One potential target is the Aspartic Protease from Rickettsia conorii (APRc), a highly conserved membrane embedded retropepsin-like homologue. APRc modulates Rickettsia surface virulence factors, binds immunoglobulins from the serum, mediates immune evasion and preliminary data indicates that APRc presents substrates in human serum, suggesting that this protease has moonlighting activity. With this work, we demonstrated that APRc binds to different IgG isoforms in a concentration-dependent manner, binding preferentially to IgG1 and IgG3. It was also demonstrated that APRc binds to the antibody light chains, binding preferentially κ light chain and forming APRc-κ complexes. We also validated that APRc binds to and cleaves C3, C4, and C4BP. Moreover, our data suggests that IgG increases APRc-C4 interaction. The proteolytic degradation of C3 does not change the production of the anaphylatoxin C3a. However, it is observed a decrease in the activation of all three complement pathways upon incubation with APRc, confirming a role in immune evasion. In conclusion, with this study we further characterized APRc-IgG interactions and confirmed that APRc targets other serum proteins, contributing to acknowledging this protease as a moonlighting protein and as a potential target to treat rickettsioses.FCT2022-09-192023-09-19T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/102963http://hdl.handle.net/10316/102963TID:203077075engMatos, Ana Luísa Abrantes deinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-10-27T11:09:30Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/102963Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:19:51.104446Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
dc.title.none.fl_str_mv Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
Elucidar a função da retropepsina APRc como um fator "moonlight" de evasão ao sistema imunitário de Rickettsia
title Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
spellingShingle Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
Matos, Ana Luísa Abrantes de
Atividade “moonlight”
Sistema do complemento
Evasão do sistema imunitário
Rickettsia
Retropepsina
Moonlight activity
Complement system
Immune evasion
Rickettsia
Retropepsin
title_short Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
title_full Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
title_fullStr Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
title_full_unstemmed Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
title_sort Elucidating the function of the retropepsin APRc as a moonlighting immune evasion factor of Rickettsia
author Matos, Ana Luísa Abrantes de
author_facet Matos, Ana Luísa Abrantes de
author_role author
dc.contributor.author.fl_str_mv Matos, Ana Luísa Abrantes de
dc.subject.por.fl_str_mv Atividade “moonlight”
Sistema do complemento
Evasão do sistema imunitário
Rickettsia
Retropepsina
Moonlight activity
Complement system
Immune evasion
Rickettsia
Retropepsin
topic Atividade “moonlight”
Sistema do complemento
Evasão do sistema imunitário
Rickettsia
Retropepsina
Moonlight activity
Complement system
Immune evasion
Rickettsia
Retropepsin
description Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
publishDate 2022
dc.date.none.fl_str_mv 2022-09-19
2023-09-19T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10316/102963
http://hdl.handle.net/10316/102963
TID:203077075
url http://hdl.handle.net/10316/102963
identifier_str_mv TID:203077075
dc.language.iso.fl_str_mv eng
language eng
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/embargoedAccess
eu_rights_str_mv embargoedAccess
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron:RCAAP
instname_str Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron_str RCAAP
institution RCAAP
reponame_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
collection Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository.name.fl_str_mv Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1799134092213616640

Registros relacionados