Modulatory interventions in post-natal hippocampal neurogenesis : structural and functional implications

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Rui Jorge
Data de Publicação: 2007
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/7089
Resumo: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde – Ciências Biológicas e Biomédicas
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spelling Modulatory interventions in post-natal hippocampal neurogenesis : structural and functional implications616.8611.81Tese de doutoramento em Ciências da Saúde – Ciências Biológicas e BiomédicasPost-natal neurogenesis is one of the most interesting brain events disclosed in the last century, with its modulation promising a new approach to the treatment of some central nervous system (CNS) pathologies. Despite the expectations, its clinical application is not yet a reality, mainly because the information concerning its function and regulatory mechanisms is still insufficient. In order to better understand the mechanisms that regulate adult neurogenesis, we decided to assess the topographic distribution of hippocampal neurogenesis and apoptosis in basal conditions (Chapter 2.1). We showed that neither neurogenesis nor apoptosis occur homogeneously within the dentate gyrus as each of these events display different gradients. Therefore, the existence of specific gradients of cell birth/death in the adult hippocampal formation is a factor that must be taken into account whenever studying these events because the function of the hippocampal formation differs from one sub-region to the other. Interestingly, we reported for the first time a higher apoptotic density in the left hippocampal dentate gyrus. Our next question concerned the assessment of how both events (cell birth/death) were related to depressive-like behaviour (Chapter 2.2). To address these goals we used a chronic-mild-stress protocol (CMS) to induce a depressive-like behaviour in rats (assessed in the forced-swimming test (FST)). Besides being a factor that predisposes to depression, stress exposure also influences hippocampal neurogenesis and structure. In accordance, we observed a decrease of hippocampal cell turnover after CMS as a result of an increase in apoptosis and a reduction of hippocampal neurogenesis. One of the hallmarks of stress response is the raise of corticosteroids levels. Corticosteroids can bind to the mineralocorticoid (MR) and the glucocorticoid receptor (GR). The differential activation of corticosteroid receptors is considered to be crucial in determining the effects of these hormones in the brain. Thus, in Chapter 2.3 we assessed the impact of different corticosteroids receptor activation in hippocampal cell turnover. All experimental paradigms triggering imbalances in corticosteroid milieu induced depressive-like behaviour, but the analysis of the final cell balance (proliferation – apoptosis) revealed that treatment with a selective GR agonist (dexamethasone - Dex) produced stronger deleterious effects than those observed after the use of a mixed ligand of corticosteroid receptors (corticosterone - Cort), suggesting a protective role of MR. In further support of the neuroprotective action triggered by MR activation, adrenal removal (ADX) also induced a decrease in final hippocampal cell balance, because the raise of apoptosis outweighed that of neurogenesis. These data show that depressive-like behaviour can occur despite increased neurogenesis, highlighting the advantage of an analysis of global cell turnover. In order to establish some of the molecular pathways through which stress/corticosteroids could be acting, we analysed the expression of the enzyme GSK-3β, of β-catenin (a protein of the Wnt pathway that is a target of GSK-3β) and of VEGF (an angiogenic factor that is regulated by β- catenin) (Chapter 2.2; 2.3 and 2.4). Furthermore, two other down-stream targets, synapsin-I (a presynaptic protein), and the anti-apoptotic BAG-1 were also analyzed to establish correlations of synaptic plasticity and cell fate, respectively (Chapter 2.2; 2.3 and 2.4). We observed that stress increased GSK-3β and decreased the expression of synapsin-I, BAG-1, β-catenin and VEGF; these stress-actions were largely mediated by GR activation, since Dex treatment reproduced these effects. However it must be also notice that corticosteroid receptors unoccupancy (through ADX) also produced a decrease of BAG-1 and synapsin-I. These results indicate that the behavioural and hippocampal cell turnover effects induced by stress/corticosteroids occur through the modulation of pathways of neurogenesis, angiogenesis, apoptosis and synaptic plasticity. A final aim of this work was the search for pharmacologic modulators of post-natal hippocampal cell turnover. Lithium, a mood stabilizer with antidepressant effects, is used in clinical practice for decades and was previously shown to increase neurogenesis and decrease apoptosis. In order to discriminate lithium effects in hippocampal functionality, and the molecular pathways through which it may act, we analyzed its actions in depressive-like behaviour and cell fate. We observed that lithium administration to stress-free animals increased final-cell balance but also triggered signs of depressive-like behavior. However, when concomitantly administrated with stress or corticosteroids, lithium administration prevented the behavioural, plastic and molecular effects induced by corticosteroid manipulations. These data highlighted some of the mechanisms through which lithium can modulate cell fate and possibly induce its therapeutic actions. In conclusion, the variations in hippocampal cell turnover constitute a better biomarker of hippocampal formation’s structural and functional integrity than neurogenesis per se. Stress, or imbalance of corticosteroids milieu, affect hippocampal cell turnover; these actions are at least partially mediated by modulation of GSK-3β. In accordance, administration of lithium (a mood stabilizer that inhibits GSK-3β) prevented the insult-induced effects. We hope that these results may contribute to the comprehension of the relevance of hippocampal cell turnover in basal and stressassociated pathological conditions, and also to elucidate some mechanisms through which cell fate modulators might act.A neurogénese hipocampal pós-natal é um dos mais interessantes eventos cerebrais descobertos no último século, com a sua modelação prometendo uma nova abordagem para o tratamento de algumas patologias do sistema nervoso central (SNC). Contudo, apesar das expectativas, a sua aplicação clínica ainda não é uma realidade, principalmente devido à insuficiente informação sobre a sua função e seus mecanismos reguladores. De modo a compreender os mecanismos que regulam a neurogénese no adulto, decidimos avaliar a distribuição topográfica basal da neurogénese e apoptose na circunvolução denteada da formação hipocampal (Capitulo 2.1). Mostramos que nenhum destes eventos ocorre de forma homogénea devido ao facto de ambos apresentarem diferentes gradientes. Assim, a ocorrência de gradientes hipocampais específicos de nascimento e morte celulares, é um factor que deve ser tido em consideração aquando do estudo destes eventos, pois a função da formação hipocampal muda de acordo com a sub-região. É de relevar que mostramos pela primeira vez a existência de uma maior densidade apoptótica na circunvolução denteada esquerda. A nossa próxima questão centrou-se na análise do modo como o nascimento e morte celulares estão relacionadas com o comportamento semelhante ao depressivo (Capitulo 2.2). Para tal foi usado um protocolo de chronic-mild stress (CMS) de modo a induzir um comportamento semelhante ao depressivo (avaliado no forced-swimming test (FST)). Para além de ser um factor predisponente para a depressão, a exposição ao stress também influencia a neurogénese e estrutura da formação hipocampal. Em concordância, nós observamos uma diminuição do balanço celular (proliferação – apoptose) na formação hipocampal depois do CMS, devido a um aumento da apoptose e redução da neurogénese. Um dos marcos da resposta ao stress é o aumento dos níveis de corticosteróides. Os corticosteróides podem ligar-se ao receptor mineralocorticoide (MR) ou ao glucocorticóide (GR). A activação diferencial dos receptores dos corticosteróides é considerada crucial para os efeitos destas hormonas no cérebro. Assim, no Capítulo 2.3 estudamos o impacto da activação dos diferentes receptores dos corticosteróides no balanço celular da circunvolução denteada da formação hipocampal. Todos os paradigmas experimentais que induziram uma alteração dos níveis de corticosteróides levaram um comportamento semelhante ao depressivo. Contudo, a análise do balanço celular revelou que o tratamento com um agonista selectivo dos GR (dexametasona- Dex) induziu maiores efeitos deletérios do que o tratamento com um ligando misto dos receptores dos corticóides (corticosterona – Cort), sugerindo um papel protector dos MR. Enfatizando a acção neuroprotectora da activação dos MR, a remoção das supra-renais (ADX) também levou a uma diminuição do balaço celular hipocampal, pois o aumento da apoptose foi superior ao aumento da neurogénese. Estes dados mostram que um comportamento similar ao depressivo pode ocorrer apesar de um aumento da neurogénese, o que realça a vantagem de uma análise global do balanço celular. De modo a estabelecer algumas das vias moleculares através das quais o stress/corticosteróides poderiam estar a actuar, analisamos a expressão da enzima GSK-3β, da β-catenina (uma proteína da via Wnt e que é um alvo da GSK-3β) e do VEGF (um factor angiogénico que é regulado pela β- catenina) (Capítulos 2.2, 2.3 e 2.4). Adicionalmente, para estabelecer correlações de plasticidade sináptica e destino celular, outros dois alvos da GSK-3β foram analisados: respectivamente, a synapsina-I (uma proteína pré-sinaptica) e a proteína anti-apoptótica BAG-1 (Zapítulos 2.2, 2.3 e 2.4). Observamos que o stress aumentou a expressão da GSK-3β e diminui a de sinapsina-I, BAG-1, β- catenina e VEGF; estas acções do stress foram grandemente mediadas pela activação dos GR, pois a Dex reproduziu estes efeitos. Contudo, também deve ser tido em consideração que a não ocupação dos receptores dos corticosteróides (ADX) também diminui a expressão de BAG-1 e sinapsina-I. Estes resultados indicam que os efeitos do stress/corticosteróides no comportamento e balanço celular ocorrem pela modulação das vias da neurogénese, angiogénese, apoptose e plasticidade sináptica. Um objectivo final deste trabalho foi o estudo de moduladores farmacológicos do balanço hipocampal pós-natal. Previamente foi reportado que o lítio, um estabilizador do humor com efeitos antidepressivos usado há décadas na prática clínica, aumenta a neurogénese e diminui a apoptose. Para a discriminar os efeitos do lítio na funcionalidade hipocampal e as vias moleculares por onde ele poderá actuar, analisamos as suas acções no comportamento similar ao depressivo e no destino celular. Foi observado que a administração de lítio a animais não stressados aumenta a balanço celular mas também despoleta sinais de comportamento similar ao depressivo. Contudo, quando concomitantemente administrado com o stress ou corticosteróides, o lítio previne efeitos comportamentais, plásticos e celulares induzidos destes insultos. Estes dados revelam alguns dos mecanismos através dos quais o lítio pode modular o destino celular e também induzir as suas acções terapêuticas. Como conclusão, as variações do balanço celular hipocampal constituem um melhor biomarcador da integridade estrutural e funcional da formação hipocampal do que a neurogénese por si. O stress ou alterações dos níveis de corticoesteróides afectam o balanço celular hipocampal; estas acções são, pelo menos parcialmente, mediadas pela modulação da GSK-3β. Concordantemente, administração de lítio (um estabilizador do humor que inibe a GSK-3β) previne os efeitos induzidos por estes insultos. Esperamos que resultados aqui apresentados possam contribuir para a compreensão da relevância do balanço celular hipocampal em condições basais ou patológicas associadas ao stress, e também elucidar alguns mecanismos pelos quais os moduladores do destino celular possam actuar.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT).Sousa, NunoUniversidade do MinhoSilva, Rui Jorge2007-10-122007-10-12T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/7089enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-05-11T05:12:20Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/7089Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openairemluisa.alvim@gmail.comopendoar:71602024-05-11T05:12:20Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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