Characterizing the role of integrins in macrophage function

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gonçalves, Alice Marques de Sá
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/58073
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Characterizing the role of integrins in macrophage functionIntegrinMacrophageTumorMigrationHoxB8Mestrado integrado - 2022Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A dupla natureza dos macrófagos, proteção do hospedeiro em contraste com a lesão dos tecidos, é mantida num equilíbrio delicado. O equilíbrio é perturbado, por exemplo, durante a malignidade, onde os macrófagos (massivamente recrutados na maioria dos tumores sólidos) promovem a sobrevivência, o crescimento e a disseminação das células tumorais. Macrófagos associados a tumores são prejudiciais na maioria dos cancros, consequentemente, controlar o seu recrutamento é potencialmente terapêutico. Uma característica chave dos macrófagos associados a tumores é o modo de migração mesenquimal dependente de proteases e integrinas. Em contraste, os macrófagos fora dos tumores adotam a migração amebóide. A inibição da migração mesenquimal correlaciona-se com a diminuição da infiltração de macrófagos associados ao tumor e do crescimento do tumor, fornecendo justificação para uma nova imunoterapia contra o cancro visando especificamente a motilidade dos macrófagos associados ao tumor. Assim, a ativação da integrina é um potencial alvo terapêutico para manipular o recrutamento de macrófagos em tumores. Como resultado, este estudo teve como objetivo caracterizar o papel das integrinas na função dos macrófagos, nomeadamente viabilidade, diferenciação e migração. Talin-1, RIAM e lamellipodin são proteínas essenciais presentes nas principais vias de sinalização de ativação de integrinas. Neste estudo, houve a produção de células progenitoras e macrófagos Homeobox B8 Talin-1, RIAM e lamellipodin single knockout (levando à perda da expressão dessas proteínas). Os resultados deste estudo mostraram que, embora a perda da expressão de Talin-1 não pareça ter impacto na viabilidade e diferenciação em macrófagos, Talin-1 desempenha um papel essencial na migração mesenquimal de macrófagos. Em contraste, Talin-1 não participa na migração amebóide de macrófagos. Assim, os resultados, apresentados neste estudo, suportam a hipótese de que a inibição da ativação da integrina bloqueia especificamente a migração mesenquimal de macrófagos e em particular o recrutamento de macrófagos associados ao tumor. Além disso, os dados apresentados levaram à conclusão de que as vias de ativação de integrinas dependentes de RIAM e lamellipodin, que convergem em Talin-1, não operam em macrófagos. Concluindo, mais estudos são necessários para obter uma caracterização completa das vias de sinalização que controlam a ativação das integrinas em macrófagos.The dual nature of macrophages, host protection in contrast to tissue injury, is maintained in a delicate balance. The balance is disturbed, for instance, during malignancy, where macrophages (massively recruited in most solid tumors) promote the survival, growth and spread of tumor cells. Tumor-associated macrophages are detrimental in most cancers, consequently controlling their recruitment is potentially therapeutic. A key feature of tumor-associated macrophages is the protease and integrin-dependent mesenchymal migration mode. In contrast, macrophages outside tumors adopt ameboid migration. Inhibition of mesenchymal migration correlates with decreased tumor-associated macrophages infiltration and tumor growth, providing rationale for a new cancer immunotherapy specifically targeting tumor-associated macrophages motility. Thus, integrin activation is a potential therapeutic target to manipulate macrophage recruitment into tumors. As a result, this study aimed to characterize the role of integrins in macrophage function, namely viability, differentiation, and migration. Talin-1, RIAM and lamellipodin are essential proteins present in the main integrin activation signaling pathways. In this study, there was the production of Talin-1, RIAM and lamellipodin single knockout Homeobox B8 progenitor cells and macrophages (leading to the loss of expression of these proteins). The results of this study show that, while the loss of Talin-1 expression does not appear to have an impact on viability and differentiation into macrophages, Talin-1 plays an essential role in the mesenchymal migration of macrophages. In contrast, Talin-1 does not participate in the amoeboid migration of macrophages. Thus, the results, presented in this study, support the hypothesis that inhibiting integrin activation specifically blocks mesenchymal migration of macrophages and in particular tumor-associated macrophages recruitment. Furthermore, the data presented led to the conclusion that the RIAM- and lamellipodin-dependent integrin activation pathways, which converge on Talin-1, do not operate in macrophages. In conclusion, further studies are needed to obtain a complete characterization of the signaling pathways that control integrin activation in macrophages.Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS).Lagarrigue, FrédéricAnes, Elsa Maria Ribeiro dos SantosRepositório da Universidade de LisboaGonçalves, Alice Marques de Sá2022-11-212022-11-022025-11-21T00:00:00Z2022-11-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/58073TID:203152816enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:06:27Zoai:repositorio.ul.pt:10451/58073Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:08:11.980609Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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