Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapies

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Nascimento, Ana Catarina Gaspar do
Data de Publicação: 2022
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.5/24462
Resumo: Tese de Doutoramento em Ciências Veterinárias na especialidade Ciências Biológicas e Biomédicas. Área de Morfologia e Função
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spelling Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapiesFeline mammary carcinomaTumor microenvironmentTumor infiltrating lymphocytesPD-1/PD-L1 axisAngiogenesisCarcinoma mamário felinoMicroambiente tumoralLinfócitos infiltrantes tumoraisEixo PD-1/PD-L1AngiogéneseTese de Doutoramento em Ciências Veterinárias na especialidade Ciências Biológicas e Biomédicas. Área de Morfologia e FunçãoFeline mammary carcinoma (FMC) is one of the most common tumors in female cats, being highly malignant and leading to early metastasis. In most of the cases the diagnosis is late and often leads to mastectomy to prevent the formation of new tumors in the remaining mammary glands. Thus, the development of new diagnostic and prognostic tools and molecular therapies are crucial to improve the efficient detection and treatment of these animals. In this study, the main goals were to characterize distinct immune cell subpopulations in the tumor microenvironment (TME) of FMC and to evaluate the PD-1/PDL1 and the VEGF-A/VEGFRs pathways in serum and tissue samples of cats with mammary carcinoma, in order to suggest new diagnostic and prognostic biomarkers and novel therapies for FMC. Results showed that cats with mammary carcinoma with higher densities of stromal CD8+ tumor infiltrating lymphocytes (TILs) had longer disease-free survival and overall survival, suggesting its usefulness as a favorable and novel prognostic biomarker for FMC. Furthermore, and according to the molecular subtype, triple negative (TN) normal-like tumors showed higher densities of stromal CD3+, CD8+ and CD68+ immune cells, and lower expression of PD-L1 in TILs and cancer cells, compared to HER2-positive tumor subtype. These results suggest that HER2-positive tumors had a highly immunosuppressive TME. Additionally, results demonstrated that cats with HER2-positive and TN normal-like molecular subtypes showed higher serum PD-1, PD-L1, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2 levels than healthy controls, suggesting that these molecules might be potential biomarkers for the diagnosis of cats with these two aggressive molecular subtypes. Results also suggest that these animals were under systemic immunosuppression, and may benefit from anti-PD- 1/PD-L1 immunotherapies or anti-angiogenic agents. In sum, these results identified a novel prognostic factor for FMC, and new molecules that may serve as promising non-invasive diagnostic biomarkers for cats with HER2-positive and TN normal-like molecular subtypes. Moreover, this project may lead to the development of new drugs, in order to improve the treatment of cats with mammary carcinoma. Additionally, the data obtained support the idea that spontaneous FMC is a suitable cancer model for the study of human breast cancer.RESUMO - CARACTERIZAÇÃO DA RESPOSTA IMUNITÁRIA NO CARCINOMA MAMÁRIO FELINO PARA O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO E TERAPIAS MOLECULARES - O carcinoma mamário felino (CMF) é um dos tumores mais comuns na gata, apresentando grande malignidade e mostrando frequente e rápida metastização. Na maioria dos casos, o diagnóstico é tardio, sendo necessário realizar mastectomia de modo a evitar a formação de novos tumores nas glândulas mamárias remanescentes. Assim, o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e prognóstico e de terapias moleculares torna-se fundamental para melhorar a identificação e tratamento destes animais. Neste estudo, os principais objetivos foram: (i) a caracterização das diferentes subpopulações de células imunitárias no microambiente tumoral do CMF e (ii) a avaliação dos eixos PD-1/PDL1 e VEGF-A/VEGFRs em amostras de soro e tecidos tumorais de gatas com carcinoma mamário, de modo a encontrar novos biomarcadores de diagnóstico e de prognóstico e novos alvos terapêuticos para o CMF. Os resultados obtidos revelaram que as gatas com carcinomas mamários que apresentavam mais linfócitos T infiltrantes CD8+ localizados no estroma tinham maior tempo livre de doença e maior tempo de sobrevivência, sugerindo a utilização deste marcador como de favorável prognóstico. Por outro lado, os tumores triple negative (TN) normal-like apresentaram mais células imunitárias CD3+, CD8+ e CD68+ no estroma, e uma menor expressão de PD-L1 nos linfócitos infiltrantes e nas células tumorais, comparativamente ao subtipo HER2-positivo. Estes resultados sugerem que os tumores HER2-positivo apresentam um microambiente tumoral mais imunossupressor. Adicionalmente, os resultados obtidos também sugerem que os animais com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like apresentam níveis séricos de PD-1, PD-L1, VEGF-A, VEGFR-1 e VEGFR-2 mais elevados do que o grupo controlo, sugerindo que estas moléculas podem ser potenciais biomarcadores de diagnóstico. Os resultados também demonstraram que estes animais apresentam uma imunossupressão sistémica, podendo beneficiar de imunoterapias anti-PD-1/PD-L1 e/ou de fármacos anti-angiogénicos. Em conclusão, os resultados apresentados nesta tese identificam um novo fator de prognóstico para o CMF e novas moléculas promissoras para o diagnóstico não invasivo de gatas com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like, abrindo perspetivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Por último, os resultados obtidos reforçam a utilidade do CMF como modelo para estudos de oncologia comparada.Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina VeterináriaFerreira, Fernando António da CostaFerreira, João António AugustoCorreia, Jorge Manuel de JesusRepositório da Universidade de LisboaNascimento, Ana Catarina Gaspar do2023-05-18T00:30:27Z2022-05-182022-05-18T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10400.5/24462TID:101608888engNascimento ACG. 2022. Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapies [dissertation]. Lisboa: FMV-Universidade de Lisboainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-11-20T18:31:23Zoai:repositorio.ul.pt:10400.5/24462Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openairemluisa.alvim@gmail.comopendoar:71602024-11-20T18:31:23Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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