Derivados semissintéticos de compostos naturais monoterpénicos : preparação e avaliação da citotoxicidade

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Alves, Ana Maria Branco
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/36562
Resumo: Dissertação de mestrado em Design e Desenvolvimento de Fármacos, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
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spelling Derivados semissintéticos de compostos naturais monoterpénicos : preparação e avaliação da citotoxicidadeMonoterpenosQuímica farmacêuticaCarvonaDissertação de mestrado em Design e Desenvolvimento de Fármacos, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraA pesquisa de produtos naturais continua a explorar uma grande quantidade de compostos lead que podem ser utilizados para o desenvolvimento de novos medicamentos pela indústria farmacêutica. Existe uma imensa e variada quantidade de compostos monoterpénicos que já deram provas dos seus efeitos biológicos, atuando como agentes bacterianos, sedativos, antitumorais e anti-inflamatórios. A carvona é um composto monoterpénico, encontrado naturalmente em diversos óleos essenciais de plantas, sendo abundante em plantas como a alcaravia (Carumcarvi), o endro (Anethumgraveolens) e a hortelã (MenthaSpicata). Este monoterpeno aparece na natureza sob as suas formas enantioméricas: a R-(-)-carvona e a S-(+)-carvona. A carvona já deu provas dos seus potenciais efeitos farmacológicos, bem como alguns dos seus derivados semissintéticos. Contudo, alguns dos compostos que mostram potencial em atuar farmacologicamente, principalmente na modulação de mecanismos de inflamação, apresentam uma elevada toxicidade, o que muitas vezes anula o seu potencial terapêutico. Considerando isto, a avaliação da citotoxicidade de compostos é uma prioridade e um ensaio prévio necessário para que a partir deste se possam selecionar os compostos sintetizados para avaliação do potencial farmacológico. Neste trabalho, procedeu-se à síntese de derivados semissintéticos da carvona (isómero R e S), utilizando métodos já usados pelo grupo de Química Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, local onde se desenvolveu também este projeto. Numa primeira fase, obtiveram-se derivados epoxidados (resultantes da epoxidação na dupla ligação exocíclica ou na cetona α,β-insaturada) de ambos os isómeros da carvona, seguidos da abertura do epóxido, tanto redutiva, como por meio de nucleófilos. Obtiveramse vários derivados com a função epóxido, a função álcool e a função éter, além das funções cetona e dupla ligação existentes nos enantiómeros da carvona. Na segunda parte deste trabalho realizada no grupo de “Inflamação e controlo de qualidade celular no envelhecimento da cartilagem e na osteoartrite” do Centro de Neurociências e Biologia Celular, procedeu-se à avaliação da citotoxicidade dos derivados semissintéticos da carvona obtidos. Para isso, foi cultivada uma linha celular de macrófagos murinos, a linha RAW 264.7, na presença dos vários compostos teste em diferentes concentrações e a viabilidade celular das células foi avaliada pelo método da redução da resazurina. Os resultados obtidos foram usados para estabelecer uma correlação estruturaatividade dos compostos derivados da carvona obtidos e a sua capacidade para pôr em causa a viabilidade celular. Foi observado que os compostos que possuem o grupo epóxido na sua estrutura apresentam citotoxicidade na concentração mais alta em estudo, e que todos os outros compostos testados ou não apresentam citotoxicidade em nenhuma das concentrações estudadas ou apresentam citotoxicidade muito perto do valor de corte, para a concentração mais alta em estudo. Estes resultados permitem estabelecer a base necessária para o futuro estudo de relação estrutura-atividade, quer para a atividade anti-inflamatória, quer para outros efeitos farmacológicos que venham a ser considerados pertinentes.Natural products research continues to explore a variety of lead structures, which may be used as templates for the development of new drugs by the pharmaceutical industry. There is an enormous variety and quantity of monoterpene compounds which have given evidence of their biological effects by acting as antibacterial, sedatives, anti-tumor and anti-inflammatory agents. Carvone is a monoterpenic compound found naturally in many essential oils from a variety of plants, being abundant in plants as caraway (Carumcarvi), dill (Anethumgraveolens) and mint (Menthaspicata). This monoterpene appears in nature in its enantiomeric forms: R- (-)-carvone and S-(+)-carvone. Carvone has proven its potential pharmacological effects, as well as some of its semisynthetic derivatives. However, some of the compounds that show potential to act pharmacologically, mainly modulating inflammatory mechanisms, have high toxicity, which often nullifies their therapeutic potential. Considering this, the early evaluation of the cytotoxicity of compounds is a priority and it is a necessary prior test to select the synthesized compounds for the evaluation of the potential therapeutic. In this work, we synthesized semisynthetic derivatives of carvone (isomer R and S), using methods already used by the Pharmaceutical Chemistry group of the Faculty of Pharmacy, University of Coimbra, where this project was also developed. Initially, we obtained epoxidized derivatives (resulting from the epoxidation exocyclic double bond or ketone α, β- unsaturated) of both isomers of carvone, followed by epoxide opening, both reductive and by means of nucleophiles. We obtained several derivatives with the epoxide function, alcohol function end ether function, besides the ketone and double bound function observed in the carvone enantiomers. In the second part of this work developed at the “Inflammation and cellular quality control in cartilage aging and osteoarthritis” group of the Centre for Neuroscience and Cell Biology, we proceeded further by performing the cytotoxicity evaluation of the semisynthetic derivatives of carvone obtained. For this, the murine macrophage cell line, RAW 264.7, was cultured in the presence of various concentrations of the test compounds and cell viability assessed by the method of reduction of resazurin. The results obtained were used to set up structure-activity relationships regarding the cytotoxic potential of the carvone derivatives obtained. It was observed that compounds having an epoxy group in their structure exhibit cytotoxicity at the highest concentration tested, and all other compounds tested or did not show cytotoxicity at any of the concentrations studied or present cytotoxicity very close to the cutoff value to the highest concentration tested. These results establish the basis for future studies of structure-activity regarding antiinflammatory activity or other pharmacological effects that may be considered relevant.2016-09info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/36562http://hdl.handle.net/10316/36562porAlves, Ana Maria Brancoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-01-20T17:48:40Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/36562Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T20:47:39.066197Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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