Design of bioorthogonal tools for bioconjugation and drug delivery

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Guzun, Corina
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/52219
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Design of bioorthogonal tools for bioconjugation and drug deliveryMaleimidesBioorthogonal ChemistryMestrado integrado - 2020Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A bioconjugação aplicada a modificação de proteínas é uma tecnologia promissora para resolver várias lacunas bioterapeuticas existentes. Com o desenvolvimento de duas gerações de Antibody-Drug conjugates (ADCs) emergiram problemas com a obtenção de bioseletividade e bioestabilidade, dando origem a um desafio tremendo. As maleimidas, comumente usadas para estabelecer ligações covalentes entre o tiol do resíduo e o fármaco (reação de Michael), fazem parte deste problema, já que se veio a demonstrar que a ligação da tiosuccinimida é menos robusta do que outrora se pensava. Desta forma, em meio biologico as tiosuccinimidas podem ser sujeitas a duas reações competitivas: quebra da ligação atravez da eleminação de retro-Michael, que resulta numa libertação prematura do fármaco e troca com tióis biologicos, e hidrolise do anel, cujo produto se veio a demonstrar resistente a reação anterior. Ao fim de contornar o problema da estabilidade, a comunidade cientifica centrou-se no desenvolvimento de metodologias destinadas a tornar a ligação tiosuccinimida mais robusta, sendo um exemplo deste desenvolvimento a introdução na meleimida de grupos eletroatratores como substituintes N-α que visam a acelarar a hidrolise da tiosuccinimida. O objetivo deste trabalho de campo é síntese e realização de estudos comparativos entre 3 (etilo com substituinte N-α; Oxigénio com substituinte e Azoto com substituinte) maleimidas, ao fim de compreender a influencia do substituinte N-α na suscetibilidade a tanto a ocorrencia de adição e eleminação de Michael como da hidrólise, e definir se estas maleimidas seriam adequandas para bioncojugação.Bioconjugation applied to protein modification is a promising technology to address several existing biotherapeutic gaps. With the development of two generations of Antibody-Drug conjugates (ADCs), it became evident that bioselectivity and biostability is still far from intended, giving rise to a tremendous challenge. Maleimides, commonly used to establish covalent bonds between the residue's thiol and the drug by Michael addition , are part of this problem, since it has been shown that thiosuccinimide linkage is less robust than previously thought. Thus, in a biological environment, thiosuccinimides can undergo two competitive reactions: breaking the linkage of thiosuccinimide through the retro-Michael elimination, which results in a premature release of the drug and exchange with biological thiols, and hydrolysis of the ring, the product of which has been demonstrate resistance to the previous reaction. To circumvent the problem of stability, the scientific community focused on the development of designs aimed at making the thiosuccinimide bond more robust. An example of this development is the introduction of electrowithdrawing groups as N-α substituents that aims to accelerate the hydrolysis of thiosuccinimide. The purpose of this fieldwork is to synthesize and carry out comparative studies between 3 maleimides (ethyl as N-α substituent; Oxygen as N-α substituent and Nitrogen as N-α substituent), in order to understand the influence of the N-α substituent on susceptibility to hydrolysis, Michael addition and Michael elimination, and to define if these maleimides would be suitable for bioconjugation.Com o patrocínio do iMed.Afonso, Carlos Alberto MateusRavasco, JoãoRepositório da Universidade de LisboaGuzun, Corina2022-04-06T13:51:30Z2020-11-172020-11-042020-11-17T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/52219TID:202680380enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:57:20Zoai:repositorio.ul.pt:10451/52219Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:03:23.087280Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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