New Low-Dose Curcumin Derivatives with Therapeutic Potential in Alzheimer's Disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rodrigues, Beatriz Sofia Carvalho
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/10316/112657
Resumo: Dissertação de Mestrado em Farmacologia Aplicada apresentada à Faculdade de Farmácia
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spelling New Low-Dose Curcumin Derivatives with Therapeutic Potential in Alzheimer's DiseaseNovos Derivados da Curcumina com Potencial Terapêutico na Doença de AlzheimerAlzheimer’s diseaseCurcumin derivativesNeuroinflammationNrf2Oxidative stressDoença de AlzheimerDerivados da CurcuminaNeuroinflamaçãoNrf2Stress oxidativoDissertação de Mestrado em Farmacologia Aplicada apresentada à Faculdade de FarmáciaAlzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS), neurochemically characterized by pathological extracellular accumulation of β-amyloid peptide (Aβ), the abnormal presence of intracellular protein deposits composed of hyperphosphorylated Tau protein, oxidative stress and neuroinflammation. Despite the progress made in understanding the pathophysiology, there are currently no cure or preventative treatments accessible for AD, being the symptomatic treatment the only one available. Thus, the importance of plants as sources of new, safe, and multi-target therapeutic agents for AD has been the subject of research.Curcumin, a polyphenol, has been explored because of its capability to inhibit the formation and extension of Aβ aggregates and destabilization of pre-formed ones, which is a favourable aspect for preventing or treating AD. Despite its strong intrinsic activity, its low bioavailability has limited its clinical use, due to the combination of efficient first-pass metabolism, poor gastrointestinal absorption, rapid elimination, and low aqueous solubility. With the aim of improving efficacy in low doses, two curcumin derivatives, Derivative 20 and Derivative 27, were synthesized.This study evaluated the antioxidant, anti-inflammatory and anti-amyloidogenic effects of curcumin derivatives both in vitro and in vivo assays. In vitro, lipopolysaccharide (LPS) activated microglia mice (BV-2) cell line was used as a neuroinflammation model to study the anti-inflammatory efficacy of curcumin derivatives and two mice brain-derived neuroblastoma cell lines (N2a), the N2a wild-type cell line (N2a-WT) and the N2a cell line stably transfected with human Swedish mutant form of APP695 (N2a-APPswe) were used as an AD model to study the anti-amyloidogenic and antioxidant properties of curcumin derivatives.In vivo, the Derivative 27 (50 mg/kg/day) or vehicle (jelly) was administered orally, in double-transgenic (APPswe/PSEN1dE9) and wild-type mice with the same genetic background for 28 days. Behavioural tests were performed and neurochemical analysis of AD hallmarks in the prefrontal cortex, hippocampus and plasma of animals was evaluated. The results showed that both molecules display significant anti-inflammatory properties by reducing nitric oxide (NO) production evaluated by the Griess reaction, and the protein levels, quantified by Western Blotting in BV-2 cells, of inducible NO synthase (iNOS) and pro-interleukin-1β (Pro-IL-1β), and in the case of Derivative 27, also cyclooxygenase-2 (COX-2). Both derivatives induced IkB-α phosphorylation suggesting a sustained NF-kB activation. Derivative 27 displays significant antioxidant activity by increasing nuclear factor erythroid-2-related factor 2(Nrf2) and heme-oxygenase-1 (HO-1) mean fluorescence intensity (MFI) quantified by immunofluorescence and HO-1 protein levels evaluated by Western Blotting in N2a-APPswe cells.Regarding in vivo, although no statistically significant differences were found in the prefrontal cortex of APP/PS1 animals treated with Derivative 27,, the hippocampus presented a statistically significant decrease in Pro-IL-1β protein levels and it also showed activity of the compound against the amyloidogenic cascade by reducing the amyloid protein precursor (APP) protein and Aβ levels. Altogether, these data suggest that both curcumin derivatives have more anti-inflammatory effects than curcumin, in low doses, in both in vitro and in vivo models. This supports the potential development of novel chemical strategies to alter curcumin, which could reduce dosage requirements while enhancing its efficacy in addressing AD hallmarks.A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa do Sistema nervosa central, caracterizada neuroquimicamente pela acumulação extracelular patológica de peptídeo β- amilóide (Aβ), pela presença anormal de depósitos proteicos intracelulares compostos por proteína Tau hiperfosforilada, stress oxidativo e neuroinflamação. Apesar dos avanços na compreensão da fisiopatologia, atualmente não existem tratamentos preventivos ou curativos para a DA, apenas tratamento sintomáticos. Desta forma, a utilização das plantas como fontes de novos agentes terapêuticos para a DA tem sido alvo de estudo. A curcumina, um polifenol, inibe a formação e a extensão de agregados de Aβ, bem como destabiliza os previamente formados, sendo este um aspeto importante para prevenir ou tratar a DA. A pesar da sua forte atividade intrínseca, a sua baixa biodisponibilidade limita o seu uso na clínica, devido ao seu eficiente metabolismo de primeira passagem, a uma baixa absorção gastrointestinal, uma eliminação rápida e uma baixa solubilidade em meio aquoso. Assim, com o objetivo de melhorar a eficácia em baixas doses, foram sintetizados dois derivados da curcumina, Derivado 27 e Derivado 20. Neste estudo, as propriedades antioxidante, anti-inflamatória e anti-amiloidogênica dos derivados da curcumina foram avaliadas utilizando ensaios in vitro e in vivo. Nos estudos in vitro utilizou-se uma linha celular de microglia de murganho (BV-2) estimuladas com LPS, como modelo de neuroinflamação, estudando assim a eficácia anti-inflamatória dos derivados da curcumina e duas linhas celulares derivadas de neuroblastoma de murganho: a linha celular do tipo Wild-Type (N2a-WT) e a linha com transfeção da mutação humana Swedish APP695 com sobreexpressão da APP (N2a-APPswe), permitindo estudar os efeitos anti-amiloidogênicos e antioxidantes dos derivados da curcumina. In vivo, o Derivado 27 (50 mg/Kg/dia) ou o veículo (gelatina) foi admistrado por via oral em murganhos duplamente transgénicos (APPswe/PSEN1dE9) e murganhos Wild-Type com o mesmo background genético, por 28 dias. Foram realizados testes comportamentais e análise neuroquímica dos hallmarks da DA no cortéx pré-frontal, hipocampo e plasma dos animais. Os resultados evidenciaram que ambas as moléculas apresentam propriedades anti-inflamatórias significativas, reduzindo a produção de óxido nítrico (NO) avaliado pelo reagente de Griess, bem como os níveis proteicos de iNOS, Pro-IL-1β e COX-2 (apenas o Derivado 27) quantificadas por Western Blotting na linha celular BV-2 (em comparação ao Veículo). Ambos os derivados induziram a fosforilação da IkB-α, sugerindo uma ativação do NF-kB. Para além disso, o Derivado 27 apresentou uma atividade antioxidante significativa, aumentando a intensidade média de fluorescência (MFI) do Nrf2 e HO-1 quantificado por imunofluorescência e os níveis proteicos de HO-1 na linha celular N2a-APPswe (em comparação ao Veículo). In vivo, embora não tenham sido encontradas diferenças estatisticamente significativas no cortéx pré-frontal, o hipocampo apresentou uma diminuição estatisticamente significativa nos níveis proteicos de Pro-IL-1β, demonstrando uma atividade contra a cascata amiloidogênica, reduzindo os níveis de (APP) e Aβ. Em suma, estes resultados sugerem que ambos os derivados possuem um efeito anti-inflamatório mais eficaz do que a curcumina, em doses baixas, em modelos in vitro e in vivo. Assim, este estudo evidencia o potencial do desenvolvimento de novas estratégias químicas para modificar a curcumina, o que poderia reduzir a dosagem exigida e aumentar a sua eficácia no tratamento da DA.FCT2023-10-232024-10-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/112657https://hdl.handle.net/10316/112657TID:203504607engRodrigues, Beatriz Sofia Carvalhoinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-02-06T01:24:44Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/112657Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T02:13:44.190310Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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