Polimorfismos genéticos e doenças cardiovasculares : estudo caso-controlo de um grupo de individuos vítimas de enfarte agudo do miocárdio

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Machado, Ana Isabel Pessoa Pinto
Data de Publicação: 2009
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/18459
Resumo: Dissertação de mestrado em Medicina (Medicina Legal e Ciências Forenses), apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
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spelling Polimorfismos genéticos e doenças cardiovasculares : estudo caso-controlo de um grupo de individuos vítimas de enfarte agudo do miocárdioEnfarte do miocárdioDoenças cardiovascularesPolimorfismo genéticoDissertação de mestrado em Medicina (Medicina Legal e Ciências Forenses), apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraO Enfarte Agudo do Miocárdio é, em mais de 90% dos casos, uma manifestação clínica resultante de um processo aterosclerótico, que culmina, por processos embólicos ou trombóticos, na oclusão das artérias coronárias. As doenças cardiovasculares, incluindo o EAM, são uma das principais causas de mortalidade em Portugal e a nível global; prevê-se que a sua incidência continue a aumentar até ao ano 2025, especialmente nos países em vias de desenvolvimento. O controlo dos factores de risco (modificáveis) não se tem revelado totalmente eficaz na profilaxia do EAM, o que sugere que a predisposição genética pode ter um papel importante na sua etiologia. No presente estudo, recorreu-se a variantes genéticas causais putativas do EAM (SNPs) e procedeu-se a um estudo de associação directa. Seleccionaram-se cinco polimorfismos, supostamente funcionais, em genes candidatos biologicamente relevantes para a etiopatogenia do EAM, a saber: os genes que codificam a COX-2, a eNOS, o VEGF, o RAGE e o NPY. A COX-2 catalisa a conversão oxidativa do ácido araquidónico em prostaglandinas e tromboxano A2. Estas moléculas possuem efeitos vasculares muito diversos, como angiogénese, vasodilatação ou vasoconstrição, indução da produção de metaloproteinases da matriz ou da agregação plaquetar. A sobre-expressão de COX-2 em placas de ateroma sintomáticas foi relacionada com a instabilidade das mesmas. O polimorfismo T8473C do gene da COX-2 parece influenciar a estabilidade e degradação do seu RNAm e, assim, os níveis de expressão da enzima. A eNOS, em situações fisiológicas, converte L-arginina em Óxido Nítrico, um forte vasodilatador, anti-trombótico e anti-inflamatório. Na patologia aterosclerótica, a enzima produz sobretudo ião superóxido, que origina peroxinitrito por reacção com o Óxido Nítrico. Este produto promove a oxidação de LDL e de lípidos, aumenta a proliferação da íntima vascular, é trombogénico e pró-inflamatório. O polimorfismo G894T do gene da eNOS parece alterar a conformação da eNOS, aumentando a sua susceptibilidade à clivagem proteolítica, alterando assim a sua biodisponibilidade e a sua actividade. O VEGF e actua como citocina pró-inflamatória, potenciando o crescimento das lesões ateromatosas e é angiogénico, por activação do crescimento endotelial. Os neovasos produzidos no local das lesões possuem paredes frágeis e sofrem frequentemente hemorragia; nesta altura, o VEGF exerce uma acção trombogénica. Estudos demonstram que níveis elevados de VEGF estão relacionados com risco acrescido de EAM. O polimorfismo 936CT do gene do VEGF parece ter influência nos níveis de transcrição e na actividade do VEGF, uma vez que cria um local de ligação para a proteína activadora 4 (AP-4). O RAGE é o receptor dos produtos finais de glicosilação avançada. Da sua associação a estes produtos resulta quimiotaxia, acumulação e activação de células inflamatórias, proliferação de células de músculo liso e consequente estenose vascular, trombose e acumulação de LDL oxidadas. O aumento dos níveis de RAGE em placas de ateroma está associado a um maior desenvolvimento destas. O polimorfismo T-374A demonstrou estar relacionado especificamente com o grau de estenose vascular, o que poderá dever-se ao facto de influenciar a ligação de uma série de factores de transcrição, alterando a transcrição da proteína. O NPY é vasoconstritor, regula o metabolismo do colesterol, promove a activação plaquetária, a migração e activação de monócitos e é angiogénico. Pensa-se que níveis elevados de NPY estão associados a a progressão acelerada de aterosclerose, a níveis elevados de colesterol total e LDL e a isquémia do miocárdio. O polimorfismo T1128C no gene do NPY altera o péptido-sinal da proteína. Assim, este polimorfismo poderá alterar a expressão, o armazenamento e a cinética da libertação do NPY; de facto, parece influenciar as concentrações séricas de colesterol total e LDL e o grau de espessamento da íntima-média vascular. No presente estudo, não se encontrou associação estatisticamente significativa entre qualquer das variantes estudadas e a susceptibilidade à ocorrência de EAM, quando estudadas isoladamente. Encontrou-se, isso sim, uma associação estatisticamente significativa entre a presença simultânea do alelo C do polimorfismo T8473C da COX-2 e do alelo T do polimorfismo T-374A do RAGE e o risco de ocorrência de EAM. A homozigotia simultânea CC para o polimorfismo T8473C e TT para o polimorfismo T-374A esteve também significativamente associado a risco de ocorrência de EAM. O alelo C do polimorfismo T1128C do gene que codifica o NPY não foi encontrado na amostra estudada, pelo que esta variante continua por identificar na população portuguesa.2009info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/18459http://hdl.handle.net/10316/18459porMACHADO, Ana Isabel Pessoa Pinto - Polimorfismos genéticos e doenças cardiovasculares : estudo caso-controlo de um grupo de individuos vítimas de enfarte agudo do miocárdio. 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