Resistência aos inibidores do proteassoma: uma estratégia in silico

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Sousa, Carlota Miguel Leonardo de
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/40054
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Resistência aos inibidores do proteassoma: uma estratégia in silicoProteassoma 20SModelo farmacofóricoInibidores do proteassoma 20SResistência proteassomalTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018O equílibrio entre a síntese e a degradação de proteínas é fundamental para um bom funcionamento do nosso organismo. O sistema ubiquitina-proteassoma constitui a principal via de degradação das proteínas intracelulares do nosso organismo. Neste sistema existem 2 processos: a ubiquitinação e a degradação das proteínas. Na ubiquitinação as proteínas a serem degradadas são marcadas com ubiquitina para que sejam reconhecidas pelo proteassoma 26S responsável pela sua degradação. O proteassoma 26S é um complexo multienzimático constituído por duas unidades regulatórias 19S e por uma unidade catalítica designada de proteassoma 20S. O desequilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas está diretamente relacionado com a origem de várias patologias, nomeadamente oncológicas, caracterizando-se células cancerígenas por uma sobreexpressão da atividade proteassomal. Nos últimos anos a indústria farmacêutica tem demonstrado bastante interesse no desenvolvimento de inibidores do proteassoma 20S. No entanto, e apesar de todo o esforço e investimento apenas 4 compostos foram aprovados para uso clínico pela FDA e pela EMA: bortezomib, ixazomib, carfilzomib e marizomib. Os inibidores do proteassoma 20S apresentam como limitações graves efeitos secundários e uma enorme resistência inata e/ou adquirida. Esta resistência está relacionada, por exemplo, com a sobreatividade e sobreexpressão do proteassoma, polimorfismos de nucleótidos únicos dos genes que codificam as subunidades β catalíticas do proteassoma 20S, mutações do gene que codifica a subunidade β5 do proteassoma 20S e a sobreexpressão dos níveis dos transportadores de efluxo. De forma a superar a resistência, uma estratégia possível é o desenvolvimento de novos e mais potentes inibidores do proteassoma 20S, o desenvolvimento de terapêuticas combinatórias de inibidores do proteassoma 20S com outros fármacos, como por exemplo inibidores dos transportadores de efluxo dos fármacos (P-gp), corticosteróides, medicamentos citotóxicos, imunomoduladores e inibidores das desacetilases de histonas. Com o objetivo de identificar novos inibidores do proteassoma 20S foi aplicada uma estratégia in silico mediante a construção de farmacóforos baseados na estrutura de ligandos ativos bem como na estrutura do receptor. Neste trabalho foram desenvolvidos 1483 modelos farmacofóricos baseados na estrutura da subunidade β5 do proteassoma 20S e 997 modelos farmacofóricos baseados na estrutura de 3 classes distintas de inibidores do proteassoma 20S: boronatos (bortezomib, delanzomib e ixazomib), α’,β’-epoxicetonas (carfilzomib, dihidroeponemicina, epoxomicina e oprozomib) e um inibidor α-cetoaldeído (Z-LLY-cetoaldeído), que pudessem ser utilizados na procura e desenvolvimento de novos inibidores, mais potentes e inerentes a situações de resistência inata e adquirida. Destes 2480 modelos farmacofóricos obtidos, 36 foram otimizados e selecionados de acordo com as suas propriedades de previsão de atividade ou inatividade inibitória. Quatro modelos farmacofóricos foram considerados os mais adequados por serem seletivos e capazes de detetar potentes inibidores do proteassoma 20S (IC50 < 50 nM).A balance between the synthesis and degradation of proteins is essential for a well-functioning organism. The ubiquitine-proteasome system is the main channel of degradation of intracellular proteins of our organism. In this system 2 processes take place: ubiquitination and the degradation of proteins. During ubiquitination proteins being degradaded are marked with ubiquitine so that they can be recognized by the 20S proteasome responsible for their degradation. The 26S proteasome is a multienzymatic complex consisting of two 19S regulatory units and a catalytic unit called 20S proteasome. The imbalance between protein synthesis and protein degradation is related to the origin of several pathologies, namely oncological, and cancer cells are characterized by an overexpression of proteasomal activity. Over the last years, the pharmaceutical industry has shown great interest in the development of 20S proteasome inhibitors. However, despite all efforts and investments, only 4 were approved for clinical practice by the FDA and EMA. These are: bortezomib, ixazomib, carfilzomib and marizomib. Limitations of these inhibitors include dangerous secondary effects and inactive and/or acquired resistance. Such resistance is associated, for example, with proteasomal overactivation and overexpression, single nucleotide polymorphisms of the genes encoding the catalytic subunits β of the 20S proteasome, β5 subunit mutations and upregulation of the expression levels of the transporters of efflux. To overcome resistance, one possible strategy is the development of novel and more potent inhibitors, the development of combination therapies of 20S proteasome inhibitors with other agents, such as inhibitors of efflux transporters (P-gp), corticosteroids, cytotoxic agents, immunomodulatory agents and inhibitors of histone deacetylases. In order to identify new 20S proteasome inhibitors, an in silico strategy consisting of the construction of pharmacophores based on the structure of active ligands as well as the receptor’s structure was applied. In this work, 1483 pharmacophoric models were developed based on the structure of β5 subunit of 20S proteasome and 997 based on the structure from 3 different classes of 20S proteasome inhibitors: boronates (bortezomib, delanzomib and ixazomib), α’,β’-epoxyketones (carfilzomib, dihydroeponemycin, epoxomicin and oprozomib) and an α-ketoaldehyde inhibitor (Z-LLY-ketoaldehyde), which could be used to search and develop new inhibitors, more potent and inherent in situations of innate and acquired resistance. Of these 2480 pharmacophoric models, 36 were optimized and selected in accordance with their properties of prevision of inhibitory activity or inactivity. Four pharmacophoric models were considered more favorable due to their selectivity and their capacity to detect potent inhibitors of 20S proteasome inhibitors (IC50 < 50 nM).Guedes, Rita C.Repositório da Universidade de LisboaSousa, Carlota Miguel Leonardo de2021-07-17T00:30:20Z2018-07-1720182018-07-17T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/40054TID:201952440porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:39:08Zoai:repositorio.ul.pt:10451/40054Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:47.422847Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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