Farmacocinética dos inibidores das proteínas tirosina-cinases e sua modulação terapêutica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Sara Cristina da Costa
Data de Publicação: 2014
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10284/4419
Resumo: Projeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências Farmacêuticas
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spelling Farmacocinética dos inibidores das proteínas tirosina-cinases e sua modulação terapêuticaProjeto de Pós-Graduação/Dissertação apresentado à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para obtenção do grau de Mestre em Ciências FarmacêuticasA desregulação da actividade das proteínas tirosina-cinases está na base do desenvolvimento de algumas doenças oncológicas. O exemplo melhor documentado é o da actividade desregulada da tirosina-cinase BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-Abelson Leukaemia) originada da translocação cromossómica t(9;22), a qual é responsável pela apresentação fenotípica da leucemia mielóide crónica (LMC) (Martinelli et al., 2005). O conhecimento deste fenómeno celular desencadeou o desenvolvimento de fármacos direccionados especificamente para este tipo de oncogenes. O primeiro fármaco inibidor da actividade da oncoproteína BCR-ABL a ser utilizado na prática clínica foi o mesilato de imatinib, introduzido em Maio de 2001, para o tratamento da LMC, o qual continua a ser a primeira de linha de tratamento de todos os pacientes recém-diagnosticados de LMC (Duckett and Cameron, 2010). Com o aparecimento de casos de resistência e intolerância ao mesilato de imatinib, foram desenvolvidos, testados e aprovados novos fármacos. Outros fármacos foram desenvolvidos para inibir famílias de cinases responsáveis por outras neoplasias. Tratam-se de fármacos recentes na prática clínica, sendo fundamental acelerar o conhecimento aprofundado da sua farmacocinética. Pela compreensão adequada do perfil farmacocinético dos TKIs (inibidores das proteínas tirosina-cinases), os factores influenciadores da exposição a estes fármacos poderão ser reconhecidos, permitindo impedir a sua sub e sobrexposição terapêutica (van Erp et al., 2009). De uma forma resumida, os TKIs apresentam as seguintes características gerais: actuam especificamente em várias famílias proteicas tirosina-cinases mutadas e/ou sobrexpressas nos tecidos cancerígenos, alcançam os seus níveis plasmáticos relativamente rápido, apresentam distribuição extensa, estabelecem forte ligação proteica, são metabolizados primariamente pela CYP3A4 (citocromo P3A4) e são predominantemente excretados nas fezes. Utilizam transporte mediado por transportadores membranares específicos, tanto durante o processo de absorção, como para alcançar o interior celular, variando na sua intensidade e no tipo de transportadores de acordo com a natureza físico-química do TKI. Alguns deles inibem as enzimas responsáveis pela sua própria metabolização e os transportadores membranares responsáveis pela sua própria permeabilidade intracelular e extracelular. Algumas interacções entre fármacos estão bem estudadas e fundamentadas, sendo a maior parte delas comum a todos os TKIs (van Erp et al., 2009). Uncontrolled activity of tyrosine kinases proteins leads to development of some oncological diseases. The best documented example is the uncontrolled tyrosine kinase activity BCR-ABL (breakpoint cluster Region-Abelson Leukaemia) from the chromosomal translocation t(9; 22), which is responsible for the chronic myeloid leukemia (CML) phenotypic presentation (Martinelli et al., 2005). The knowledge of this cellular phenomenon triggered the development of drugs targeted specifically for this type of oncogenes. The first drug inhibiting the activity of BCR-ABL oncoprotein used in clinical practice, imatinib mesylate, was introduced in May 2001 for the treatment of CML, which remains the first-line treatment of all patients newly diagnosed CML (Duckett and Cameron, 2010). With the emergence of cases of resistance or intolerance to imatinib mesylate, it has been developed, tested and approved new drugs. Other drugs have been developed to inhibit families of kinases responsible for other cancers. These are newer drugs in clinical practice and it is central accelerate thorough knowledge of its pharmacokinetics. For proper understanding of the pharmacokinetic profile of TKIs (inhibitors of tyrosine protein kinases), the factors influencing exposure to these drugs may be recognized, allowing prevent their sub-therapeutic and overexposure (van Erp et al., 2009). Summarizing, TKIs have the following general characteristics: they act specifically in several protein families mutated tyrosine kinases in cancerous tissues, they reach their plasma levels relatively fast, they exhibit extensive distribution, they establish strong protein binding, they are metabolized primarily by CYP3A4 (cytochrome P3A4) and they are predominantly excreted in the feces. They are carried by specific membrane transport, both during the process of absorption as to reach the cell cytoplasm, ranging in intensity and type of the carriers according to the physico-chemical nature of the TKI. Some of them inhibit the enzymes responsible for their own metabolism and the membrane carriers responsible for their own intracellular and extracellular permeability. Some drug interactions are well researched and substantiated, and most of them are common to all TKIs (van Erp et al., 2009).[s.n.]Barata, PedroRepositório Institucional da Universidade Fernando PessoaOliveira, Sara Cristina da Costa2014-10-29T16:41:25Z2014-01-01T00:00:00Z2014-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10284/4419201541947porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-09-06T02:03:48Zoai:bdigital.ufp.pt:10284/4419Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T15:41:18.713902Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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