Variantes genéticas associadas à miocardiopatia hipertrófica : interpretação do seu significado clínico através de revisão bibliográfica e ferramentas computacionais

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Garcia, Ana Beatriz Nogueira
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/41751
Resumo: Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2018
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spelling Variantes genéticas associadas à miocardiopatia hipertrófica : interpretação do seu significado clínico através de revisão bibliográfica e ferramentas computacionaisMiocardiopatia hipertróficaSequenciação de nova geraçãoVariantes genéticas de significado incertoFerramentas computacionais de prediçãoBiologia molecularDomínio/Área Científica::Ciências MédicasTrabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2018A Miocardiopatia Hipertrófica é definida por um aumento da espessura do ventrículo esquerdo, não explicada por alterações da carga. Trata-se da doença cardiovascular hereditária mais comum, bem como a principal causa de morte súbita cardíaca nos jovens e atletas. Com o advento das tecnologias de sequenciação genética de nova geração tem sido possível identificar elevado número de variantes genéticas, possivelmente associadas à doença. O presente trabalho teve como objetivo rever em termos de significado clínico (efeito benigno ou patogénico) algumas destas variantes. A partir da base de dados “ClinVar”, foram selecionadas variantes de genes do sarcómero previamente classificadas como patogénicas (89) ou benignas (111). Relativamente a estas foi realizada uma revisão da literatura – a partir da qual lhes foi atribuída uma classificação segundo as linhas orientadoras propostas pelo “American College of Medical Genetics and Genomics” - e ainda efectuada uma análise por diferentes ferramentas computacionais de significado clínico. Com base na revisão desenvolvida, apenas foi possível atribuir significado clínico a 30% das variantes incluídas no estudo. As restantes foram classificadas como sendo de significado incerto. As ferramentas computacionais apresentam sensibilidade e especificidade médias na ordem dos 60%, apresentando assim considerável taxa de falsos negativos e falsos positivos. Os resultados obtidos demonstram que a interpretação clínica das variantes genéticas identificadas por sequenciação constitui um desafio, sendo necessária a realização de mais estudos, particularmente familiares e funcionais, que contribuam para a sua melhor caracterização. As ferramentas computacionais podem constituir uma mais-valia na selecção de variantes a estudar, sobretudo quando apresentam elevada sensibilidade e especificidade.Hypertrophic cardiomyopathy is defined by the presence of increased left ventricular wall thickness that is not solely explained by abnormal loading conditions. It is the most common familial genetic disease of the heart, as well as the most common cause of sudden cardiac death in young people and athletes. The advent of next-generation sequencing (NGS) technologies has allowed the identification of a large number of genetic variants, possibly associated with the disease. The aim of this study was to review the clinical significance (benign or pathogenic effect) of some of these variants. Sarcomere genetic variants previously associated with HCM and classified as pathogenic (89) or benign (111) were selected from the “ClinVar” database. A manual curation of the literature, followed by application of “American College of Medical Genetic and Genomics” guidelines, and computational predictive programs analyses was performed. Based on the review developed, it was only possible to attribute clinical significance to 30% of the variants included in the study. The remainders were classified as of uncertain significance. Computational tools present average sensitivity and specificity in the order of 60%, thus presenting a considerable rate of false negatives and false positives. The results obtained in this study show that determining the clinical validity of NGS results is challenging. Additional studies are needed, namely functional and familial co-segregation studies. Computational tools are an added value in the process, especially when they have high sensitivity and specificity.Fonseca, Maria do CarmoRepositório da Universidade de LisboaGarcia, Ana Beatriz Nogueira2021-07-23T00:30:21Z20182018-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/41751TID:202428516porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:41:21Zoai:repositorio.ul.pt:10451/41751Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:54:59.064706Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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