5,10,15,20-tetraquis(2,6-difluoro-3-sulfonilfenil)bacterioclorina: da síntese aos ensaios pré-clínicos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Luz, André Filipe Sintra
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/83243
Resumo: Dissertação de Mestrado em Química Medicinal apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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A conjugação da luz com o PS napresença de oxigénio molecular leva à formação de espécies reativas de oxigénio queconduzem à destruição seletiva do tecido alvo.Nesta dissertação é apresentado um novo fotossensibilizador (LUZ10) solúvelem meios biológicos, para tratamento oncológico, percorrendo o caminho da QuímicaMedicinal desde a síntese e caracterização, passando por estudos in vitro de toxicidadee eficácia e terminando com ensaios in vivo com murganhos BALB/c e ratos Wistar. Asíntese tem em conta um futuro scale-up e é realizada de forma gerar o produto deinteresse com pureza suficiente para a realização dos ensaios subsequentes. Osestudos químico-físicos permitiram caraterizar o fármaco e avaliar o seu potencial comofotossensibilizador, tendo nestes sido estudada a absortividade no infravermelho, aabsorção e o tempo de vida do estado tripleto, e os rendimentos quânticos de oxigéniosinguleto, de fluorescência e de fotodegradação. Os estudos in vitro foram realizadosna linha celular CT26 (fibroblastos de carcinoma de colon de murganho), onde seestudou a eficácia da molécula comparando a dose letal na presença e na ausência deluz de excitação. Por último, nos estudos in vivo, foi realizado um ensaio comescalonamento de doses de PS, com a finalidade de encontrar a dose terapêutica queelimina o tecido tumoral na totalidade, também foram realizados estudos debiodistribuição e de farmacocinética para compreender a localização da molécula nocorpo ao longo do tempo e, em particular para obter parâmetros farmacocinéticos comoa concentração plasmática máxima e o tempo de eliminação. Por fim foi estudado oprincipal efeito secundário deste tipo de tratamento num estudo de fotossensibilidadeda pele.Em suma, a LUZ10 apresenta uma síntese e purificação simples, boaspropriedades fotofísicas, nos estudos in vitro, e nos estudos in vivo, o que prova a suaaplicação como fotossensibilizador na terapia fotodinâmica vascular. Para além distoapresenta a mais valia de exibir uma maior biocompatibilidade com os veículos deadministração comparativamente com outras moléculas da mesma classe. Isto permiteprescindir da utilização de agentes solubilizantes na formulação do PS, os quais estãopor vezes associados a efeitos secundários indesejados.Photodynamic Therapy (PDT) is a therapeutic strategy that combines theadministration of a photosensitizer drug (PS), followed by irradiation of the target tissuewith light of appropriate wavelength. The combination of light and PS in the presence ofmolecular oxygen leads to the production of reactive oxygen species (ROS) which in turnlead to selective destruction of the target tissue.This thesis presents the study of a new photosensitizer (LUZ10) soluble inbiological media, for the oncologic treatment, from the synthesis and characterization,through the in vitro studies of toxicity and efficacy in cell culture, to the in vivo studieswith BABL/c mice and Wistar rats. The synthesis takes into account a future scale-upand follows a strategy that gives the product of interest with enough purity and quantityfor the completion of the subsequent studies. The chemical and photophysical studiesenabled the drug characterization and the evaluation of its potential as a photosensitizer.They include the absorptivity in the infrared, the absorption and the lifetime of the tripletstate, and the singlet oxygen, fluorescence, and photodegradation quantum yields. Thein vitro studies were performed in the CT26 cell line (Mus musculus colon carcinoma),where the efficacy was studied comparing the lethal dose in the presence and absenceof excitation light. The in vivo studies, was performed an assay with dose of PSescalation, in order to find the therapeutic dose that eliminates all the tumor tissue.Moreover, in addition a biodistribution and pharmacokinetics study was carried out tounderstand the localization of the molecule over the time and to obtain somepharmacokinetics parameters like the maximum serum concentration and the eliminationhalf-life times. Finally, knowing that the main side effect of this type of treatment is skinphotosensitivity, a study of skin photosensitivity in rats was also conducted.In conclusion, LUZ10 has a simple synthesis and purification, goodphotophysical, in vitro and in vivo properties which proves its application as aphotosensitizer in vascular photodynamic therapy. In addition, this molecule has a betterbiocompatibility with the delivery vehicles than other molecules of the same class, whichleads to simpler formulation, without solubilizing agents, that often are associated withundesired side effects.2017-09-11info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/83243http://hdl.handle.net/10316/83243TID:202120864porLuz, André Filipe Sintrainfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2020-02-18T12:36:57Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/83243Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:05:01.820750Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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