Uncovering the role of host peroxisomal functions in Plasmodium liver stage infection

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carrelha, Joana Isabel de Teixeira, 1988-
Data de Publicação: 2011
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/6459
Resumo: Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011
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spelling Uncovering the role of host peroxisomal functions in Plasmodium liver stage infectionMaláriaPlasmodiumParasitasBiologia molecularTeses de mestrado - 2011Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2011Malaria, the world’s leading tropical parasitic disease, is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium. During its life cycle, Plasmodium inhabits an insect vector and a vertebrate host. Liver infection in the vertebrate host is the asymptomatic obligatory step before the onset of malaria disease. Cellular and molecular interactions between host and parasite play a key role in the establishment of susceptibility to malaria infection, and so the identification of relevant host factors is crucial for the rational development of new antimalarial strategies. We hypothesized that peroxisomes-less Plasmodium may have acquired host-dependency at the level of liver peroxisomes, and that it can take advantage of host cell peroxisomal functions and metabolites during liver stage. The myriad pathways in which peroxisomes are involved and their abundance in mammalian livers seems to place these organelles in a privileged position to be exploited in the context of intracellular parasitism. Live fluorescence microscopy and flow cytometry of DsRedlabeled peroxisomes revealed that the intracellular presence of Plasmodium can alter the dynamic properties of the host peroxisomal population. We then focused on the two major mammalian peroxisomal functions, fatty acid β-oxidation and detoxification of reactive oxygen species. Impairment of fatty acid β-oxidation by a drug inhibitor, knockdown of β- oxidation enzymes and overexpression of a key peroxisomal thiolase showed that a hostfactor dependency does exist and that it is important for both cell invasion and subsequent parasite development. This is probably tied to the parasite’s metabolic requirements for membrane biosynthesis during these processes. Catalase inhibition and knockdown of other peroxisomal peroxidases showed that this antioxidant network does not play a strong role in Plasmodium infection, but fluorescence microscopy revealed that the peroxisomal marker enzyme catalase may be recruited by the parasite to complement the functions of its own antioxidant systems in the maintenance of redox homeostasis during liver stage.A malária constitui a principal doença parasitária tropical no mundo, sendo causada por protozoários do género Plasmodium. O ciclo de vida deste parasita inclui dois hospedeiros: um insecto vector e um vertebrado. A infecção do fígado do hospedeiro vertebrado é uma etapa obrigatória e precede a manifestação clínica da doença. As interacções celulares e moleculares entre parasita e hospedeiro têm um papel determinante no estabelecimento da susceptibilidade à infecção e, portanto, a identificação de factores do hospedeiro relevantes para o desenrolar da infecção é essencial numa perspectiva de desenvolvimento de novas estratégias anti-maláricas. No âmbito deste trabalho formulámos a hipótese de que o parasita causador da malária, o qual é desprovido de peroxissomas, poderá, ao longo da evolução, ter adquirido a capacidade de subverter as funções e/ou metabolitos peroxissomais do hospedeiro vertebrado. De facto, a diversidade de vias metabólicas em que os peroxissomas estão envolvidos, bem como a sua abundância no fígado, levantam a questão da importância destes organelos num contexto de parasitismo intracelular. Começámos por mostrar que a presença de Plasmodium pode alterar as propriedades dinâmicas da população peroxissomal da célula hospedeira. Focámo-nos, então, nas duas principais funções dos peroxissomas, a β-oxidação de ácidos gordos e a degradação de espécies reactivas de oxigénio. Bloqueio da β-oxidação através de um inibidor ou por silenciamento da expressão de enzimas-chave desta via metabólica, bem como sobreexpressão de uma importante tiolase peroxissomal, permitiu-nos demonstrar que existe de facto uma dependência entre parasita e hospedeiro e que a β-oxidação peroxissomal é importante tanto para a invasão da célula hospedeira como para o subsequente desenvolvimento do parasita. Este efeito está provavelmente associado às necessidades lipídicas do parasita, nomeadamente para a síntese de membranas durante ambos os processos. Por outro lado, inibição da catalase e silenciamento da expressão de outras peroxidases peroxissomais revelou que esta rede antioxidante não tem um papel crucial na infecção por Plasmodium. Curiosamente, experiências de microscopia de fluorescência sugerem que a catalase do hospedeiro poderá ser recrutada pelo parasita, o que poderá constituir um mecanismo de homeostase durante a infecção hepática.Cabal, Ghislain G.Ramos, Maria Margarida PerestreloRepositório da Universidade de LisboaCarrelha, Joana Isabel de Teixeira, 1988-2012-06-04T16:15:55Z20112011-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/6459enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:48:56Zoai:repositorio.ul.pt:10451/6459Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:31:33.993251Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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