Development of a small library of bioactive compounds through isolation and molecular derivatization

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gomes, João Nuno da Silva
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/34301
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Development of a small library of bioactive compounds through isolation and molecular derivatizationEuphorbia boeticaEuphorbia pubescensmacrocyclic diterpeneslathyranemultidrug resistanceP-glycoproteinCiências da SaúdeTese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018The present dissertation focuses on the phytochemical study of Euphorbia boetica Boiss. and Euphorbia pubescens Vahl (Euphorbiaceae) aerial parts in an attempt to find effective modulators for P-glycoprotein (P-gp) mediated multidrug resistance (MDR) in tumour cells. The methanol extracts of both plants were fractioned by chromatographic techniques such as column chromatography, preparative thin layer chromatography and high-performance liquid chromatography (HPLC). From the methanol extract of E. boetica, one new premyrsinane-type diterpene with the unusual 5:7:6:3 fused ring system and a new acylation pattern, named euphomyrsinane A, two new tigliane-type diterpenes with new acylation patterns, named phorboboetirane A and phorboboetirane B along with four known macrocyclic diterpenes, premyrsinol-3-propanoate-5-benzoate-7,13,17-triacetate, euphoboetirane A, epoxyboetirane A and epoxyboetirane K were isolated. A known triterpene with the cycloartane skeleton, 24-methylenecycloartanol, and a phenolic compound, methyl gallate were also isolated. From the methanol extracts of E. pubescens, were obtained a known macrocyclic diterpene, euphopubescenol, and a known diterpenic lactone, helioscopinolide A. Due to its biological activity and simple structure paired with the fact that it was isolated in large amounts, methyl gallate was derivatized, aiming at generating a small set of bioactive derivatives. In this way, taking into account that lipophilicity and the presence of nitrogen atoms are described to improve the ability to reverse MDR, three main steps were considered: i) methylation of the hydroxyl groups on the aromatic ring by reaction with dimethylsulfate, yielding methyl 3,4,5-trimethoxebenzoate; ii) reaction of methyl 3,4,5-trimethoxybenzoate with hydrazine yielding 3,4,5-trimethoxybenzohydrazide; iii) condensation of 3,4,5-trimethoxybenzohydrazide with aromatic aldehydes to obtain three derivatives bearing an imine moiety. The chemical structures of the compounds were deduced from their physical and spectroscopic data, which included infrared spectroscopy, mass spectrometry and extensive one- (1H-NMR, 13C-NMR, DEPT) and two-dimensional (1H-1H-COSY, HMQC, HMBC, and NOESY) Nuclear Magnetic Resonance studies and by comparison with literature data.A presente dissertação descreve o estudo fitoquímico de algumas frações dos extratos metanólicos das partes aéreas da Euphorbia boetica Boiss. e Euphorbia pubescens Vahl (Euphorbiaceae) com o intuito de encontrar moduladores eficientes na multirresistência farmacológica mediada pela glicoproteína-P, em células tumorais. O fracionamento dos extratos metanólicos foi realizado através de varias técnicas, nomeadamente cromatografia em coluna, cromatografia preparativa em camada fina e cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). Do extrato metanólico da E. boetica, foram isolados e caracterizados um novo diterpeno com o esqueleto do premirsinano apresentando um sistema de anéis 5:7:6:3 fundidos, com um novo rearranjo e um novo padrão de acilação, nomeado euphomyrsinane A e dois diterpenos com o esqueleto do tigliano com novos padrões de acilação, designados phorboboetirane A e phorboboetirane B. Foram ainda isolados: quatro diterpenos macrocíclicos já conhecidos, premirsinol-3-propanoato-5-benzoato-7,13,17-triacetato, eufoboetirano A, epoxiboetirano A e epoxiboetirano K; um triterpeno conhecido com o esqueleto do cicloartano, 24-metilenocicloartanol; e um composto fenólico, o galhato de metilo. Dos extratos metanólicos da E. pubescens, foram isolados e identificados um diterpeno macrocíclico conhecido, euphopubescenol, e uma lactona diterpénica conhecida, helioscopinolido A. Dada a sua atividade biológica e estrutura simples, associado ao facto de ter sido isolado em grande quantidade, o galhato de metilo foi derivatizado, com o objetivo de criar um pequeno conjunto de derivados bioativos. Desta forma, e tendo em conta que a lipofilia e presença de átomos de azoto aumentam as propriedades moduladoras dos compostos, foram considerados três passos: i) metilação dos grupos hidroxilo do anel benzénico através de reação com dimetilsulfato, obtendo 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo; ii) reação do 3,4,5-trimetoxibenzoato de metilo com hidrazina para obter a 3,4,5-trimetoxibenzo-hidrazida; iii) condensação da 3,4,5-trimetoxibenzo-hidrazida com aldeídos aromáticos para obter derivados com a função imina. A estrutura química de todos os compostos foi deduzida com base as suas características físicas e espetroscópicas, incluindo espetroscopia de infravermelho (IV), espetrometria de massa, RMN unidimensional (1H-RMN, 13C-RMN, DEPT) e bidimensional (1H-1H-COSY, HMQC, HMBC e NOESY), e comparação com a literatura.The studies presented in this dissertation were carried out at the Natural Products Chemistry Group of the Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMed.ULisboa), Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa. The Project was financed by Fundação pela Ciência e Tecnologia (FCT), Portugal (Projects: PTDC/QEQ-MED/0905/2012, UID/DTP/04138/2013.Ferreira, Maria José UmbelinoDuarte, Noélia Maria da Silva DiasRepositório da Universidade de LisboaGomes, João Nuno da Silva2020-12-22T01:30:19Z2017-12-222017-12-102017-12-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/34301TID:201896303enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:29:33Zoai:repositorio.ul.pt:10451/34301Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:49:02.853291Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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