Estudos pré-clínicos em murganhos para avaliar o potencial de um metalofármaco de ruténio num modelo de cancro colorretal

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lopes, Ana Teresa da Silva
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/56973
Resumo: Tese de mestrado, Bioquímica (Bioquímica), 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências
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spelling Estudos pré-clínicos em murganhos para avaliar o potencial de um metalofármaco de ruténio num modelo de cancro colorretalCancro colorretal (CCR)KRASpmc79Teses de mestrado - 2022Departamento de Química e BioquímicaTese de mestrado, Bioquímica (Bioquímica), 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasO cancro colorretal (CCR) é uma das neoplasias mais prevalentes e principais causas de mortalidade a nível global. Em particular, o CCR com mutação KRAS representa cerca de 40% dos novos casos. Apesar de avanços na investigação para tratamentos mais eficientes e seletivos, o CCR com mutação KRAS ainda apresenta terapias limitadas, reforçando a necessidade de desenvolver novas abordagens terapêuticas para esta doença. O grupo de Química Bioinorgânica e Desenvolvimento de Fármacos da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa desenvolveu um composto de ruténio (pmc79), potencial inibidor das vias de sinalização do KRAS. Assim, o objetivo deste trabalho foi realizar estudos pré-clínicos em murganhos imunodeficientes (N:NIH(S)II-nu/nu) de forma a avaliar o potencial do pmc79 como um novo composto na terapia do CCR com mutação KRAS. Inicialmente, a estabilidade do pmc79 foi avaliada nas duas formulações a serem usadas in vivo: Polietileno glicol 400:NaCl 0,9%, 20:80 (v/v) e Captisol® a 40% em água Milli-Q (m/v), tendo-se verificado que o composto é estável em ambas as formulações por longos períodos de tempo. Posteriormente, após um estudo piloto que permitiu escolher a formulação em Captisol® como a mais adequada, realizaram-se os restantes estudos in vivo usando esta formulação. O estudo de toxicidade permitiu concluir que o pmc79 é bem tolerado, não induzindo toxicidade severa; a dose de 34 mg/Kg é letal e a dose máxima tolerada é de 17 mg/Kg. O estudo de biodistribuição preliminar em murganhos saudáveis revelou que o pmc79 se acumula preferencialmente nos rins e fígado. O estudo terapêutico indicou que, apesar de não haver diferenças entre volumes de tumores tratados com pmc79 e controlos, o pmc79 induz necrose tumoral, surgindo a hipótese de um efeito anti-angiogénese. Por fim, verificou-se inibição in vivo do KRAS, corroborando os resultados in vitro e confirmando o potencial do pmc79 enquanto metalofármaco para a terapia do CCR com mutação KRAS.Colorectal cancer (CRC) is one of the most prevalent neoplasms and leading causes of mortality globally. In particular, CRC with KRAS mutation accounts for about 40% of new cases. Despite advances in research for more efficient and selective treatments, CRC with KRAS mutation still has limited therapies, reinforcing the need to develop new therapeutic approaches for this disease. The Bioinorganic Chemistry and Drug Development group from Faculty of Sciences of the University of Lisbon developed a ruthenium compound (pmc79), a potential inhibitor of KRAS signaling pathways. Thus, the objective of this work was to perform preclinical studies in immunodeficient mice (N:NIH(S)II-nu/nu) in order to assess the potential of pmc79 as a new compound for the therapy of CRC with KRAS mutation. Initially, the stability of pmc79 was evaluated in the two formulations to be used in vivo: Polyethylene glycol 400:NaCl 0.9%, 20:80 (v/v) and Captisol® 40% in Milli-Q water (m/v) and the compound was found to be stable in both formulations for long periods of time. Subsequently, after a pilot study that made it possible to choose the Captisol® formulation as the most suitable, the remaining in vivo studies were carried out using this formulation. The toxicity study showed that pmc79 is well tolerated, not inducing severe toxicity; the dose of 34 mg/kg is lethal and the maximum tolerated dose is 17 mg/kg. The preliminary biodistribution study in healthy mice revealed that pmc79 preferentially accumulates in the kidneys and liver. The therapeutic study indicated that, although there were no differences between tumor volumes in mice treated with pmc79 and controls, pmc79 induces tumor necrosis, giving rise to the hypothesis of an anti-angiogenesis effect. Finally, in vivo inhibition of KRAS was verified, corroborating the in vitro results and confirming the potential of pmc79 as a metallodrug for the therapy of CRC with KRAS mutation.Valente, Andreia Marques, 1983-Gärtner, FátimaRepositório da Universidade de LisboaLopes, Ana Teresa da Silva202220222025-10-30T00:00:00Z2022-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/56973porinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:05:01Zoai:repositorio.ul.pt:10451/56973Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:07:28.553017Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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