Papel do óxido nítrico sintase e sua regulação nos tumores ginecológicos (fibromiomas e carcinomas do colo do útero)
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| Data de Publicação: | 2017 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
| Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10451/31659 |
Resumo: | Tese de mestrado em Biologia Humana e Ambiente, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017 |
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Papel do óxido nítrico sintase e sua regulação nos tumores ginecológicos (fibromiomas e carcinomas do colo do útero)Tumores ginecológicosNOS2NOS3MTHFREFUTeses de mestrado - 2017Domínio/Área Científica::Ciências Naturais::Ciências BiológicasTese de mestrado em Biologia Humana e Ambiente, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017Os fibromiomas uterinos, leiomiomas ou fibróides, são tumores benignos do músculo liso uterino, sendo mais comuns durante a idade reprodutiva. Apesar da sua etiologia pouco clara, os esteróides sexuais, a etnia, o histórico familiar e a paridade, são alguns dos fatores associados ao seu desenvolvimento. A morbilidade e os elevados custos para os sistemas de saúde revelam a importância dos estudos que envolvem a sua génese e as técnicas de tratamento disponíveis. Uma dessas técnicas é a embolização dos fibromiomas uterinos, que tem revelado ser eficiente e resulta, em norma, em menores riscos pós-procedimento. O carcinoma do colo do útero, apesar das medidas preventivas, ainda é considerado um dos cancros mais comuns em idade reprodutiva. A infeção por HPV é necessária, mas não suficiente para o seu desenvolvimento, estando vários cofatores atualmente identificados, como os hábitos tabágicos, a paridade, as infeções com outros agentes infeciosos e o número de parceiros sexuais, entre outros. Devido à larga incidência e prevalência destes 2 tipos de tumores, é importante estudar os mecanismos que estão envolvidos na sua patogenia, avaliar as técnicas que vão surgindo, assim como identificar alguns aspetos da suscetibilidade genética para o seu desenvolvimento e progressão. Polimorfismos funcionais nos genes NOS2/iNOS, NOS3/eNOS e MTHFR modulam aspetos da tumorigénese como a angiogénese, a apoptose, o ciclo celular e a regulação e epigenética por metilação do ADN, fatores marcantes da biologia dos tumores, quer benignos quer malignos. Neste projeto, pretendeu-se, elucidar o papel de genes envolvidos na síntese de óxido nítrico (NOS2/iNOS, NOS3/eNOS) e no metabolismo do folato (MTHFR) no desenvolvimento e progressão de ambas as patologias, assim como analisar os parâmetros relacionados com o sucesso da técnica de embolização em mulheres com fibromiomas. Verificaram-se resultados significativos para algumas análises entre os parâmetros fenotípicos e as variantes genéticas, para ambas as patologias. Para a população composta por mulheres com fibromiomas, verificaram-se os seguintes resultados: 1) são tumores benignos mais prevalentes em idade fértil, múltiplos e os intramurais são os mais comuns; 2) o número de 1-2 e ≥3 gravidezes associam-se a proteção (OR = 0,009 [0,0001-0,06], p=<0,001; OR = 0,019 [0,0002-0,15], p=<0,001; respetivamente); 3) diferenças significativas nos parâmetros resultantes do efeito da técnica de embolização dos fibromiomas – tais como, a redução de 50% na mediana do volume do fibromioma dominante e de 34% no uterino; o valor da mediana para o grau de isquemia obtido foi de 91%. 4) encontrou-se uma tendência (p=0,061) para diferença na distribuição genotípica do polimorfismo presente no intrão 16 (+88G>T) do gene NOS2/iNOS2 relativamente aos controlos, sem valores significativos para o risco associado (p=0,065) e diferenças significativas para a distribuição alélica (p=0,024) com o alelo T (OR=0,44 [0,21-0,91] associado a proteção (p=0,028); 5) encontraram-se diferenças significativas na distribuição genotípica e alélica (p=<0,001 e p=<0,001, respetivamente) para o polimorfismo, C677T, do gene MTHFR, com CT+TT (OR = 0,45 [0,29-0,69] e do alelo T [OR = 0,54 [0,39-0,77], p=<0,001) - associando-se a proteção no desenvolvimento de fibromiomas. Apesar disso, quando recorremos a uma população controlo de origem Africana, para CT+TT (OR = 2,04 [1,4-3,1], p=0,001) e para o alelo T (OR = 2,7 [1,9-3,9], p=<0,001) mais associado a risco no desenvolvimento de fibromiomas. Para a população composta por mulheres com carcinoma do colo do útero, verificaram-se os seguintes resultados: 1) os hábitos tabágicos representam um risco 5,7 vezes superior no desenvolvimento de carcinoma do colo do útero (OR=5,7 [2,86-11,2]), p=<0,001, relativamente às mulheres sem hábitos tabágicos. 2) o número de 1-2 gravidezes representam proteção (OR= 0,024 [0,003-0,186]), p=<0,001; 3) encontraram-se diferenças significativas na distribuição genotípica (p=0,032) do polimorfismo presente no intrão 4 do gene da NOS3/eNOS – apesar disso, sem valores significativos para o risco associado. Para os restantes polimorfismos estudados, não se encontraram diferenças significativas entre as populações consideradas. Este trabalho é uma contribuição para uma primeira abordagem genética para os polimorfismos considerados, tanto quanto se conhece na literatura, para os fibromiomas. Também reporta uma potencial influência do metabolismo do folato no desenvolvimento de fibromiomas. Para o carcinoma do colo do útero, representa um contributo para a investigação do papel do óxido nítrico na sua biologia é necessária e reforça a importância do seu estudo devido ao seu papel multifatorial e complexo.Uterine fibromyomas, also known as leiomyomas or fibroids, are benign smooth muscle tumors of the uterus, the most frequent benign tumors at the reproductive age. Although the etiology is unclear, sexual steroids, ethnicity, family history, and parity are considered relevant factors for their development. Associated morbidity and the excessive costs for the health systems represent crucial factors in the establishment of novel studies explaining their genesis and the development of the available techniques for their treatment. One of those techniques is embolization of the uterine fibroids, an efficient method, with minor risks after procedure. Concerning cervical cancer, although the preventive procedures are implemented, still it is one of the most common at reproductive age. In this case, HPV infection is needed but not sufficient for this pathology development, many cofactors have been identified, like, smoke habits, parity, infections with other infectious agents, number of sexual partners, between many others. Due to the large incidence of these 2 types of tumors, it is important to study the mechanisms involved, to evaluate the efficiency of the treatment techniques and to explain the genetic susceptibilities that contribute to their pathogenic development. Functional polymorphisms in the genes NOS2/iNOS, NOS3/eNOS and MTHFR are involved in the modulation of several events such as angiogenesis, apoptosis, cell cycle, DNA methylation, that are crucial factors for the tumors biology. In this project, it was intended to elucidate the potential role of genes involved in oxide nitric synthase (NOS2/iNOS, NOS3/eNOS) and the related folate metabolism (MTHFR), in the development of these 2 types of tumors. It was also intended to evaluate the importance of several parameters related to the embolization. Concerning fibromyomas results showed: 1) they are more common at reproductive age, preferentially multiple, being the intramural type the most represented; 2) that 1-2 and ≥3 pregnancies represent protection (OR = 0,009 [0,0001-0,06], p=<0,001; OR = 0,019[0,0002-0,15], p=<0,001; respectively); 3) there are significant differences in parameters involving in the efficiency of embolization – namely the reduction of 50% in the dominant fibromyoma volume and 34% in the uterine volume, after the embolization (6 months), a 91% of ischemia in general; 4) there are a slight tendency (p=0,061) for influence in the development of this tumors of the polymorphism present at intron 16 (+88G>T) in NOS2, with no significance values for the odd ratios (p=0,065) and significant difference between allelic frequencies (p=0,024) with T allele (OR=0,44 [0,21-0,91]) more associated with the protection effect (p=0,028); 5) for the polymorphism present at MTHFR gene (C677T) was significant different between genotype distribution and allelic frequencies (p=<0,001 e p=<0,001, respectively), with CT+TT (OR = 0,45 [0,29-0,69] and the T allele (OR = 0,54 [0,39-0,77], p=<0,001) more associated with the protection effect for fibromyomas development (p=<0,001). Nevertheless, when we use a population African control results are contradictory, with CT+TT (OR = 2,04 [1,4-3,1], p=0,001) and the T allele (OR = 2,7 [1,9-3,9], p=<0,001) more associated with risk effect for fibromyomas development. Regarding cervical cancer sample of the population we obtained the following significant results: 1) smoking habits represent a risk 5,7 times higher for the development of cervical cancer (OR=5,7 [2,86-11,2], p=<0,001); 2) more of 1-2 pregnancies represent protection (OR= 0,024 [0,003-0,186], p=<0,001) compared with the pathology; 3) for the polymorphism (27-bp VNTR) present at NOS3/eNOS gene, show a significant diference between genotype distribution (p=0,032), with no significance values for the odd ratios. For the other studied polymorphisms, we didn’t find significant differences between fibromyomas and cervical cancer compared with controls (P>0,05). This work represents a contribution for the importance of studies of the embolization technique and involves the first approach influence of polymorphism variation of these genes in the development of fibromyomas. For cervical cancer, this study also reinforces the need for more research about the influence of the nitric oxide metabolism in this type of cancer.Bicho, Maria ClaraDias, Deodália Maria Antunes,1952-Repositório da Universidade de LisboaPires, Patrícia Alexandra Certainho2018-02-12T15:05:48Z201720172017-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/31659TID:201857146porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:25:23Zoai:repositorio.ul.pt:10451/31659Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:47:06.053045Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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