Sucupira oil-loaded nanostructured lipid carriers: a new approach in diabetes mellitus management

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Vieira, Raquel Monteiro
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/97894
Resumo: Trabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de Medicina
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spelling Sucupira oil-loaded nanostructured lipid carriers: a new approach in diabetes mellitus managementIncorporação de óleo de sucupira em transportadores lipídicos nanoestruturados: uma nova abordagem no tratamento da diabetes mellitusóleo de sucupiradiabetes mellitustransportadores lipídicos nanoestruturadosadministração cutâneaexperimentação animalsucupira oildiabetes mellitusnanostructured lipid carrierscutaneous administrationanimal experimentationTrabalho Final do Mestrado Integrado em Medicina apresentado à Faculdade de MedicinaOs óleos essenciais são produtos líquidos aromáticos que consistem numa complexa mistura de compostos voláteis obtidos a partir de matéria-prima vegetal e que têm cada vez mais provado ser potenciais agentes naturais no tratamento de várias patologias humanas. Sendo considerada um grande problema de saúde pública, deve ser prestada uma especial atenção à diabetes mellitus (DM), uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia crónica e que se pode apresentar sobretudo de duas formas: DM tipo 1 (DMt1), que resulta da destruição de células β-pancreáticas secretoras de insulina sobretudo por um processo autoimune, e DM tipo 2 (DMt2) que, por sua vez, se deve a insulinorresistência periférica e hepática e deficiência relativa de insulina. Nestes doentes, a hiperglicemia correlaciona-se com um risco aumentado para doenças micro- e macrovasculares, tais como doença cardíaca coronária, doença vascular periférica e doença cerebrovascular. Assim, terapêuticas que tenham um efeito positivo na redução dos níveis de glicose são a estratégia privilegiada no tratamento da DM. Infelizmente, os fármacos atualmente disponíveis têm evidenciado cada vez mais frequentemente efeitos adversos, perda de eficácia ao longo do tempo, elevado custo e adesão subótima do doente à terapêutica. Neste sentido, novas abordagens para o tratamento da DM devem ser exploradas. O nosso grupo pretende encapsular óleo essencial de sucupira, obtido a partir dos frutos da planta brasileira P. emarginatus em transportadores lipídicos nanoestruturados (NLC), nanopartículas lipídicas de segunda geração que consistem num novo sistema de transporte controlado de fármacos. Este sistema assegura a preservação das propriedades físico-químicas do óleo até que seja alcançado o seu alvo biológico, evitando desta forma alguns inconvenientes inerentes aos óleos essenciais, nomeadamente a sua lipofilicidade, hidrofobicidade, volatilidade e elevada suscetibilidade a fatores externos. São reconhecidas várias atividades biológicas do óleo de sucupira, embora ainda sem evidência científica do seu efeito anti-hiperglicémico até à data. NLC com óleo de sucupira incorporado serão produzidas por homogeneização a alta pressão a quente e minuciosamente caracterizadas quanto às propriedades físico-químicas e morfologia, usando as técnicas difusão e eletroforese dinâmicas de luz, microscopia eletrónica de varrimento e transmissão e difração de raios-X. De seguida, ensaios de estabilidade serão realizados armazenando as NLC a diferentes temperaturas e analisando-as por calorimetria de varrimento diferencial. Adicionalmente, um ensaio de citotoxicidade será realizado usando células Caco-2 como modelo e será ainda avaliado o perfil de libertação de fármaco in vitro. Já que as NLC serão administradas por via transdérmica através de um adesivo, ensaios de permeabilidade ex vivo serão igualmente realizados. A propósito, células de difusão de Franz e uma membrana com a espessura total da pele humana (a separar os compartimentos dador e recetor) serão usadas e a quantidade de óleo de sucupira que ficar retida quer no compartimento recetor quer na membrana de pele será analisada por cromatografia líquida de alto desempenho. De seguida, serão desenhados e testados adesivos transdérmicos para libertação in vitro e estudos de permeabilidade serão igualmente realizados pelo método acima descrito. A distribuição dos NLC através da pele será avaliada por microscopia de varrimento a laser confocal. Finalmente, estudos farmacodinâmicos in vivo serão realizados em dois modelos animais: modelo de DMt1 induzida por streptozotocina (STZ) e modelo de DMt2 – ratos Goto Kakizaki (GK). Um adesivo transdérmico contendo NLC com óleo de sucupira será aplicado na pele de cada rato e a biodistribuição das NLC será avaliada, já que as nanopartículas são previamente revestidas com albumina de soro bovino e radiomarcadas com tecnécio (99mTc). O efeito farmacológico do óleo de sucupira será avaliado pela determinação dos níveis plasmáticos de glicose e insulina em jejum, índice de insulinorresistência (HOMA-IR), teste de tolerância à glicose intraperitoneal e a HbA1c. O nosso grupo de investigação pretende assim desenvolver NLC com óleo de sucupira devidamente otimizadas e estáveis para que sejam usadas como sistema controlado de libertação de fármaco por via transdérmica (adesivo); desta forma, o óleo de sucupira poderá alcançar os seus alvos biológicos, atuar no metabolismo dos hidratos de carbono (redução dos níveis plasmáticos de glicose nos modelos animais de DM) e ser reconhecido como agente promissor na terapêutica da DM.Essential oils are odorant liquid oily products consisting of a complex mixture of volatile compounds obtained from a plant raw material which are increasingly proven to be potential natural agents in the treatment of several human conditions. Consisting of a major public health problem, special attention should be given to diabetes mellitus (DM), a metabolic disorder characterized by chronic hyperglycemia and which has mainly two presentations: type 1 DM (t1DM), which results from the destruction of insulin-secreting pancreatic β-cells mainly by an autoimmune-mediated process, and type 2 DM (t2DM) which is, in turn, due to peripheral and hepatic insulin resistance and relative insulin deficiency. In these patients, hyperglycemia correlates with an increased risk for micro- and macrovascular diseases, such as coronary heart disease, peripheral vascular disease and cerebrovascular disease. Thus, therapies having a blood glucose lowering effect are the main approach on DM treatment strategy. Unfortunately, the available drugs have increasingly reported side effects, efficacy loss over time, high cost and suboptimal patient compliance. In this way, novel approaches for DM management must be explored. Our group aim to encapsulate sucupira essential oil, obtained from the fruits of the Brazilian plant P. emarginatus in nanostructured lipid carriers (NLC), a second-generation lipid nanoparticles which act as a new controlled drug delivery system (DDS). This system assures the preservation of the oil physicochemical properties until it reaches the biological target, thus overcoming essential oil-related issues, namely their lipophilicity, hydrophobicity, volatility and high susceptibility to external factors. Several biological activities of sucupira oil have been reported, although there is no scientific evidence of its anti-hyperglycemic effect until now. Sucupira-oil loaded NLC will be produced by hot high-pressure homogenization (HPH) technique and carefully characterized in terms of their physicochemical properties and morphology, using dynamic (DLS) and electrophoretic (ELS) light scattering, scanning (SEM) and transmission (TEM) electron microscopy, and X-ray diffraction (XRD) techniques. Then, stability assays will be performed by NLC storage at different temperatures and differential scanning calorimetry (DSC) analysis. Additionally, a cytotoxicity assay will be performed using Caco-2 cells as cell model and an in vitro drug release profile must be also assessed. Furthermore, since the sucupira-oil loaded NLC will be administrated by transdermal route using an adhesive patch, ex vivo skin permeation assays will be also performed. For the purpose, Franz glass diffusion cells and a full-thickness human skin membrane (to separate the donor and receptor compartments) will be used and the amount of sucupira oil retained in both the receptor compartment and the skin membrane will be analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). Then, transdermal adhesive patches will be designed and tested for in vitro release and permeation studies by the methods above described. NLC distribution over the skin will be also determined using the fluorescence image analysis by confocal laser scanning microscopy (CLSM) and eventual skin irritation must be investigated. Finally, in vivo pharmacodynamic studies will be performed in two animal models: streptozotocin (STZ)-induced t1DM model and Goto Kakizaki (GK) rat t2DM model. The adhesive patch containing the sucupira oil-loaded NLC will be applied onto the rat skin and the NLC dispersions, previously coated with bovine serum albumin (BSA) and radiolabeled with technetium (99mTc) will be tracked for the biodistribution assessment. The pharmacological effect of sucupira oil will be assessed by the determination of both fasting plasma glucose and insulin levels, insulin resistance index (HOMA-IR), intraperitoneal glucose tolerance test (PTGIP) and HbA1c. Thus, our research group aim to develop optimized and stable sucupira-oil loaded NLC, which will be applied to a transdermal controlled DDS (adhesive patch); this way, sucupira oil will reach its biological targets, play an active role on carbohydrate metabolism (lowering the plasma glucose levels in diabetic animal models) and will be recognized as a promising new approach in diabetes mellitus treatment.2020-01-22info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/97894http://hdl.handle.net/10316/97894TID:202713016engVieira, Raquel Monteiroinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2022-05-25T01:33:24Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/97894Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:15:51.386813Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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