Genetic, molecular and cellular determinants of the causal association between obesity and Hodgkin lymphoma
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| Data de Publicação: | 2016 |
| Tipo de documento: | Dissertação |
| Idioma: | eng |
| Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
| Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10451/23508 |
Resumo: | Tese de mestrado, Doenças Metabólicas e Comportamento Alimentar, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2016 |
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Genetic, molecular and cellular determinants of the causal association between obesity and Hodgkin lymphomaObesidadeAdipócitos da medulaLinfoma de HodgkinMicroambienteTeses de mestrado - 2016Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Doenças Metabólicas e Comportamento Alimentar, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2016A obesidade tem sido descrita como uma causa de morbidade e mortalidade e estima-se que o número de mortes provocadas por cancro duplique até 2030, como resultado da epidemia de obesidade. A associação entre obesidade e vários tipos de cancro tem sido consistentemente estabelecida. No Linfoma de Hodgkin (LH), apesar de uma associação aparentemente variável para excesso de peso e obesidade (de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS), baseado no índice de massa corporal), uma meta-análise contemporânea em estudos prospectivos estabeleceu uma associação significativa entre o índice de massa corporal (IMC) e risco para LH. Concordantemente, um recente estudo prospectivo em mais de 1 milhão de indivíduos demonstraram maior risco para LH em cada 10 kg.m-2 unidades de aumento do IMC. Mesmo que a obesidade parece estar epidemiologicamente associada ao LH, a lógica biológica e mecanismos por de trás dessa relação causal permanecem em grande parte inexplicável. Cerca de 20% dos pacientes com LH morrem após recidiva ou progressão da doença. O LH é uma neoplasia linfóide derivada das células B, caracterizada pela presença de células malignas Hodgkin / Reed-Sternberg (HRS), em gânglios linfáticos, que ocasionalmente metastizam para a medula óssea. O LH apresenta a peculiaridade de que é o único entre vários tipos de cancro em que as células malignas são muito ultrapassados por células reativas e do estroma, e portanto, compostas por um microambiente tumoral altamente modulado pela interação intercelular. O excesso de adiposidade correlaciona-se com o aumento da produção de pró-adipoquinas tumorais e pró-angiogénicos e é caracterizado por um estado inflamatório crónico moderado. A nossa hipótese é que uma vez que a inflamação é um pilar na fisiopatologia do LH, o papel do tecido adiposo, seja através do sistema endócrino ou mecanismos parácrinos e tanto no seu local primário como na medula óssea, deve ser considerado. Para este efeito, foram medidas adipoquinas na medula óssea em casos com LH e controlos de forma a tentar revelar o efeito resultante da interação do microambiente da medula, que inclui as células HRS. Durante 12 meses, 16 novos casos de LH elegíveis para biopsia de medula óssea e 11 controlos normais compatíveis para a idade, género e IMC, foram incluídos neste estudo. Concomitantemente, também foram obtidas amostras de sangue periférico. Uma membrana de matriz de adipocinas (Raybiotech) foi utilizada para determinar simultaneamente 62 moléculas desreguladas no líquido intersticial medular (LIM) em indivíduos com LH e com excesso de peso / obesidade (EP / OB). Em seguida, as conclusões do LIM foram validadas utilizando ELISA (Raybiotech), e correlacionado com os níveis circulantes de adipocinas. A osteoprotegerina esteve significativamente sobre-expressa no LIM de indivíduos com EP / OB comparativamente a indivíduos com IMC normal. No LIM de LH, diversas adipoquinas estiveram significativamente sub-expressas, nomeadamente, as proteínas do eixo do factor de crescimento da insulina (IGF), fatores de crescimento, proteínas envolvidas em redes reguladoras de imuno-inflamação e vias de remodelação óssea. De realçar, as proteínas de ligação ao IGF, a IGFBP-3 (6.4- vezes) e IGFBP-1 (13.2- vezes), que estiveram sub-expressas em pacientes com LH independentemente do estado de obesidade. A expressão de adipoquinas inflamatórias, interleucina (IL) -8, IL-1 alfa (a), IL-12 e IL-1 beta (b), esteve diminuída (4.5- a 7.8- vezes) no LIM de LH, tal como, fatores de crescimento e hormonas, factor de crescimento transformante beta (TGF-β1) (5.2 vezes), o factor de crescimento de fibroblastos (FGF)-6 (7.6 vezes) e a leptina (12.6 vezes). A comparação de subgrupos extremos, LH simultaneamente EP / OB (n = 4) versus controlos com IMC normal (n = 4), corroborou o envolvimento potencial do eixo IGF na associação obesidade-LH. IGFBP-1, IGFBP-3 e de IGFBP-2 estiveram significativamente reduzidos (3.2- a 14.6- vezes) no LIM de pacientes com LH que tinham EP / OB. As adipoquinas inflamatórias IL-8, IL-1b e IL-12, estiveram correspondentemente reduzidas (3.9- a 8,0 vezes) nesse grupo. Embora o IMC esteja bem correlacionado com perímetro abdominal, somente o perímetro abdominal esteve inversamente associado com IGFBP-3 e com os níveis de IGFBP-1 no LIM (r = -0.416, P = 0.039 e r = -0.473, P = 0.017, respectivamente). Relativamente, aos parâmetros clínicos, uma forte tendência foi encontrada para baixos valores de IL-8 no LIM de pacientes com LH e sintomas B (com sintomas, média 0.02±0.004 pg/mL/μg, e sem sintomas, media 0.05±0.01 pg/mL/μg, P=0.052) Uma boa correlação foi encontrada para os níveis de adipoquinas entre LIM e soro. Este estudo abordou a associação causal da obesidade e do LH a partir da perspectiva do microambiente da medula óssea. A sua natureza exploratória em uma amostra biológica rara solicitou a utilização de uma matriz para identificar a desregulação de proteínas no LIM. Os resultados deste estudo piloto sugerem que as vias de adipocinas podem estar envolvidas na fisiopatologia do LH (nomeadamente o eixo IGF, alguns fatores de crescimento e hormonas, e marcadores inflamatórios), melhorando ainda mais a nossa compreensão da associação biológica da obesidade e o LH. O potencial efeito protetor da obesidade sobre microambiente da medula óssea do Linfoma de Hodgkin aplica-se exclusivamente ao prognóstico, tornando a associação obesidade-Linfoma de Hodgkin outro caso paradoxal da influência protetora da obesidade no cancro. Por outro lado, no presente estudo e tal como a maioria dos estudos dependem de medidas de IMC e classificação de obesidade segundo a OMS, no entanto, são estimativas imperfeitas de adiposidade e risco de doença, respectivamente. Estes métodos usados para estratificar o estado de obesidade do indivíduo não abrangem determinados depósitos de gordura localizados (por exemplo, tecido adiposo visceral), tendo estes, perfis de expressão de adipocinas específicos, contribuindo para tumores mais agressivos. Estudos epidemiológicos futuros devem abordar a composição corporal através de métodos mais precisos (por exemplo determinações de gordura visceral e subcutânea por tomografia computadorizada, gordura de todo o corpo por bioimpedância tetrapolar ou medições de gordura corporal locais mais específicos por meio de ressonância magnética, entre outros) para avaliar o distribuição de gordura num todo e a local em associação com LH. Em geral, os resultados deste estudo estão de acordo com um número muito limitado de relatórios sobre a obesidade como um fator de bom prognóstico para LH, embora em contraste com a evidência estabelecida de obesidade como fator de risco para o desenvolvimento de LH. Tomados em conjunto, um baixo perfil pró-inflamatório, juntamente com fatores de crescimento diminuídos e leptina, e com o eixo IGF sobre-activado, encontramos na medula óssea de pacientes obesos HL são as principais características de um ambiente desfavorável para o início da metastização. Na obesidade, esperamos revelar que essas adipocinas são produzidos pelos adipócitos na medula óssea e para demonstrar que pode interferir com microambiente metastático no LH. Desta forma, os resultados aqui apresentados são esperados para promover novos esforços de pesquisa.Inflammation is a cornerstone in Hodgkin’s Lymphoma (HL) pathophysiology, so, the role of adipose tissue, either through endocrine or paracrine mechanisms and both at its primary site and in bone marrow, must be of importance. During 12 months, 16 new cases of HL eligible for bone marrow biopsy and 11 age-, gender- and body mass index (BMI)-matched normal controls were included in this study; matched samples of peripheral blood were also obtained. An adipokine antibody array was used to determine deregulated molecules in interstitial marrow fluid (IMF) of HLs and overweigth/obese (OW/OB) subjects. Findings in IMF were validated using ELISA, and correlated with circulating adipokine levels. Osteoprotegerin was significantly overexpressed in the IMF of OW/OB subjects compared with normal BMI. IGFBP-3 (6.4-fold) and IGFBP-1 (13.2-fold) were underexpressed in HL patients independent of obesity status. The expression of interleukin (IL)-8, IL-1 alpha (a), IL-12, and IL-1 beta (b), was depressed (4.5- to 7.8-fold) in the IMF of HLs; and the transforming growth factor (TGF)-β1 (5.2-fold), fibroblast growth factor (FGF)-6 (7.6-fold) and leptin (12.6-fold). The comparison of utmost subgroups, HLs simultaneously OW/OB (n=4) versus controls with normal BMI (n=4), corroborated the potential involvement of IGF axis in the association obesity- HL. IGFBP-1, IGFBP-3 and IGFBP-2 were significantly reduced (3.2- to 14.6- fold) in the IMF of HL patients who were OW/OB. The inflammatory adipokines IL-8, IL-1b and IL-12, were correspondingly reduced (3.9- to 8.0-fold) in this group. The abdominal perimeter was only inversely associated with IGFBP-3 and with IGFBP-1 levels in IMF (r=-0.416, P=0.039 and r=-0.473, P=0.017, respectively). A strong trend was found towards lower IL-8 levels in the IMF of HL patients with B symptoms. A good correlation was found for adipokine levels between IMF and serum. Findings from this pilot study suggest that adipokine pathways might be involved in HL pathophysiology.Bicho, Manuel Pires, 1950-Ribeiro, Ricardo Jorge TeixeiraRepositório da Universidade de LisboaMatos, Andreia Isabel Lucas de, 1988-2017-01-22T01:30:10Z20162016-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/23508TID:201076217enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:11:33Zoai:repositorio.ul.pt:10451/23508Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:40:50.442860Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
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