Microspheres and amorphous solid dispersions for drug delivery

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Cardoso, Márcia Galego
Data de Publicação: 2016
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10400.21/8444
Resumo: Thesis to obtain the master of ccience degree in Chemical and Biological Engineering
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spelling Microspheres and amorphous solid dispersions for drug deliveryAcneExcipient ATopical dosage formSite-specific drug deliveryAmorphous solid dispersionExcipiente AForma de dosagem tópicaDispersão sólida amorfaThesis to obtain the master of ccience degree in Chemical and Biological EngineeringAcne is an inflammatory skin disease of the pilosebaceous units and is considered one of the most common dermatological conditions. Antibiotics are the first-line treatment for acne in its severe form and are available either as topical and oral dosage forms. __________________ antibiotics for the treatment of acne however serious side-effects caused in long-term therapy, such as skin hyperpigmentation, have prompted patients to search for safer therapies. The topical administration of an antibiotic for acne on the site of infection, viz. hair follicles, is advantageous, since the amount of drug used in the treatment can be reduced and consequently the associated side effects. Drug A ___________________, allowing greater dissolution into the sebum that remains in the hair follicles. The challenging aspect of formulating Drug A as a topical dosage form is the instability of the molecule when in solution. Such chemical instability has hampered the development of Drug A topical formulations. The main purpose of this work is the design of a system that protects Drug A from chemical degradation and the formulation of a stable topical dosage form for the selective delivery of Drug A into the hair follicles. For that purpose, Excipient A-based microspheres were particle engineered and assessed for Drug A chemical stabilization and drug delivery. Ten different formulations were prepared by spray drying and characterized in terms of assay and related substances, residual solvents content, particle size, morphology and physical form. The influence of process parameters (including drug load, feed solution concentration and Excipient A grade) on the physical characteristics of the microspheres was evaluated. The stability of the microspheres was studied and compared to that of the API. ________________________________________________________________________________________. In vitro release of drug from the microspheres into artificial sebum was studied and demonstrated to follow a bi-phasic mechanism, revealing complete release of the loaded drug in 8 hours regardless of the tested formulation. For the most stable formulations, the microspheres were incorporated into Excipient B and Excipient C based gels. These semi-solid formulations were evaluated in terms of their ex vivo topical diffusion, skin penetration and stability. The ______________ Excipient B revealed to stabilize the drug, delaying degradation processes. After topical application onto newborn pig skin, the microspheres were found to be delivered by a topical route rather than a transdermal route. Site-specific drug delivery into the hair follicles was further evidenced by ex vivo microscopic imaging.A acne é uma doença inflamatória das unidades pilossebáceas e é considerada uma das doenças dermatológicas mais comuns. A bactéria Propionibacterium acnes desempenha um papel importante no processo inflamatório associado à doença e, por conseguinte, os antibióticos são os medicamentos mais utilizados para o tratamento da acne severa. Estes estão disponíveis para administração tópica ou oral. ________________ antibióticos _____________________ para o tratamento da acne, no entanto alguns efeitos secundários observados em tratamentos a longo prazo, tais como hiperpigmentação da pele, promovem a procura de medicação mais segura por parte dos pacientes. A administração tópica de um antibiótico para a acne diretamente no local da infeção, viz. folículos capilares, apresenta inúmeras vantagens, uma vez que a quantidade de droga utilizada no tratamento pode ser reduzida e, consequentemente, os efeitos secundários associados. A Droga A ________________, permitindo maior dissolução no sebo presente nos folículos capilares. O desafio de formular uma dosagem tópica com a Droga A está associado à instabilidade da molécula quando em solução. Tal instabilidade química tem impedido o desenvolvimento de formulações tópicas de Droga A. Desta forma, o objetivo principal deste trabalho é a conceção de um sistema que protege a Droga A de degradação e a formulação de uma forma de dosagem tópica estável que permita a libertação de Droga A para os folículos capilares. Para tal, foram formuladas dispersões sólidas amorfas de Droga A em Excipiente A e o seu potencial para estabilizar quimicamente a Droga A base e libertá-la nos folículos capilares foi avaliado. Dez diferentes formulações foram preparadas por spray drying e foram caracterizadas em termos de doseamento e substâncias relacionadas, teor de solventes residuais, tamanho de partícula, morfologia e forma física. Foi igualmente avaliada a influência de alguns parâmetros de processo (tais como a razão Droga A/Excipiente A, a concentração da solução de alimentação e o tipo de Excipiente A) nas características físicas das microesferas. ______________________________________________________________________ A determinação do teor de solventes residuais tem como objetivo garantir o cumprimento dos limites estabelecidos na diretriz Q3C ICH (R5), que apresenta diferentes classes e limites de acordo com o risco que os solventes representam para a saúde humana. O ______________________________________________________. Assim, verifica-se que para a produção de um produto toxicologicamente aceitável, as microesferas produzidas devem ser pós-secas. O teor em solventes residuais revelou ser dependente da concentração em droga nas microesferas produzidas e do tipo de Excipiente A utilizado. O tamanho das partículas tem um impacto direto na libertação da droga presente nas microesferas e na capacidade que estas possuem para atingir os folículos capilares. Desta forma, a produção de microesferas com um _______________ garante um tamanho de partícula adequado para penetrar nos folículos capilares. Todos os lotes de microesferas produzidas apresentaram uma distribuição de tamanho de partícula semelhante, numa gama que varia entre _________ μm. Na análise de tamanho de partícula por difração laser, observou-se ainda uma segunda população a qual consiste numa distribuição entre ________ μm, a qual foi atribuída a agregação entre as partículas. As microesferas foram observadas ao microscópio eletrónico de varrimento (SEM), no qual se observaram partículas que apresentam um tamanho a variar dentro das gamas determinadas por difração laser. A análise térmica das microesferas por DSC permitiu a determinação do seu estado físico e a avaliação da miscibilidade entre o API e o Excipiente A. Verificou-se que todas as formulações obtidas se encontram no estado amorfo, no entanto, apenas em alguns ensaios se obteve uma dispersão sólida amorfa, verificada pela presença de apenas uma temperatura de transição vítrea nos termogramas das microesferas. Para os restantes ensaios a presença de duas temperaturas de transição vítrea demonstra a ocorrência de separação de fases entre a droga e o Excipiente A, o que resulta no aparecimento de regiões ricas em API e regiões ricas em Excipiente A. As regiões ricas em API têm, no entanto, tendência a cristalizar, podendo por isso modificar o perfil de libertação da droga. Para o tratamento da acne, o API deve ser libertado rapidamente de modo a obter a concentração inibitória mínima da Propionibacterium acnes durante todo o tratamento. A precipitação da droga no estado cristalino no interior da partícula pode adiar a dissolução da mesma no sebo. A análise das microesferas por microscopia de luz polarizada (PLM) confirmou a natureza amorfa das microsferas, obtido nos resultados de DSC. A libertação in vitro da droga a partir das microesferas em sebo artificial foi estudada e seguiu um mecanismo bifásico, revelando a libertação completa da Droga A em 8 horas, a qual é ligeiramente dependente dos parâmetros estudados nas diferentes formulações, viz. razão Droga A/Excipiente A, razão entre os monómeros de Excipiente A, grupo terminal do Excipiente A e a viscosidade do mesmo. A estabilidade das microesferas foi estudada e comparada com a estabilidade do API. _______________________________________________________________________ As formulações com maior estabilidade foram sujeitas a testes de permeação na pele ex vivo. As microesferas foram incorporadas em géis à base de Excipiente B e Excipiente C. Estas formulações semi-sólidas foram avaliadas em termos da sua difusão ex vivo através da pele, da penetração na pele e estabilidade. Seis formulações semi-sólidas foram preparadas conjugando os dois tipos de excipientes e as três formulações selecionadas. Na _______________ do Excipiente B, a droga apresentou maior estabilidade do que na _______________ do Excipiente C. Após a aplicação tópica dos géis sobre pele de porco (recém-nascido), não foi detetada droga na solução recetora da célula de Franz uma vez que a droga foi apenas libertada na pele por via tópica (devido à permeação seletiva que apresenta nos folículos capilares). A libertação de droga diretamente no local de infeção (folículos capilares) é ainda suportada por imagens microscópicas ex vivo. ___________________________________________ o desenho de partícula para aplicação seletiva no local de infeção evidenciam que é possível desenvolver uma formulação tópica quimicamente estável à base de Droga A para tratamento da acne.Instituto Superior de Engenharia de LisboaFerreira, Rui Manuel CordeiroCordeiro, José Augusto PaixãoRCIPLCardoso, Márcia Galego2018-04-26T10:55:26Z2016-11-302016-11-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10400.21/8444TID:201906449engCARDOSO, Márcia Galego - Microspheres and amorphous solid dispersions for drug delivery. Lisboa: Instituto Superior de Engenharia de Lisboa, 2016. 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