Evaluation of aquaporins in cancer as potential biomarkers or drug targets

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lemos, António João de Almeida
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/39290
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Evaluation of aquaporins in cancer as potential biomarkers or drug targetsAquaporinsCancer cellsRT-QpcrPancreatic cancerCancer developmentTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018Cancer is a class of diseases characterized by a generalized loss of cell growth control. There are over two hundred different varieties of cancer classified by the type of cell that is initially affected. Being among the leading causes of death worldwide, cancer has a major impact on society. In 2012, there were 14.1 million new cases and 8.2 million cancer-related deaths around the world. Tumors can grow and interfere with the majority of the body systems, including the digestive, nervous, and circulatory ones, being also able to release hormones that alter body function. Tumors that neither invade surrounding normal tissue nor spread to distant body sites, demonstrating also limited growth are generally considered to be benign. Malignant tumors on the other hand develop when a cancerous cell is able to move throughout the organism using the blood or lymphatic systems. The induction of expression programs normally associated to developmental processes facilitate the invasion of normal tissue by cancer cells. This way, cancer cells can seed secondary tumors in any location in the body (metastasis) depending on their tissue of origin. There are some cancer risk factors that include exposure to certain chemicals like tobacco smoke, as well as the practice of certain risk behaviors like exposure to radiation. There are also some situations people cannot control like age and family history that can be relevant in cancer development. In general, cancer cells have more genetic changes, such as mutations in DNA, than normal cells. Certain characteristics of epithelial cells, such cell-cell adhesion and absence of motility are lost during epithelial-mesenchymal transition (EMT), and gain distinctive features of mesenchymal cells, such as motility, invasiveness and apoptotic resilience. This molecular process plays a major role in embryonic development as well as in tumorigenesis. At a transcriptional level, tumor growth and invasiveness are regulated through signal transduction by important signaling pathways, such as the EGFR/ERK/p38 MAPK pathway. Studies of cell signaling pathways in normal cells and cancer cells have contributed greatly to our knowledge about the disease, revealing molecular alterations that are shared among different types of cancer and pointing to possible strategies for treatment. Aquaporins (AQPs) are transmembrane proteins that form protein channels mostly associated to the transport of water and small solutes (such as glycerol) through the plasma membrane. The aquaporin family can be divided into three sub-groups based on their permeability characteristics. The first sub-group (orthodox or classical AQPs) are mainly permeated by water, facilitating its movement across cell membranes. Members of the second sub-group (aquaglyceroporins) are permeated by water to varying degrees but are also permeated by other small uncharged solutes like glycerol and urea. Members of the third AQP sub-group, the S-aquaporins are thought to have a role in intracellular homeostasis, although little is known about its subcellular location and permeability. AQPs are also involved in tumor angiogenesis, invasion, metastasis and growth. Numerous studies have shown that AQPs are highly expressed in several different tumor cell types. This thesis main objective is to set aquaporins as novel molecular targets for the development of new anti-cancer drugs and to associate the expression of AQP1, AQP3 and AQP5 with the expression of markers that play an important role in tumor development and progression, both in cancer cell lines and human pancreas and pancreatic tumor samples. The relative expression of the genes in study was quantified by RT-qPCR. Complementary validation of RT-qPCR results was done by western blot analysis. After analyzing the obtained results, the major conclusions can be summarized as follows: (i) with minor exceptions, AQP3 was the most expressed isoform in both cell lines and tissues, with a possible connection with the activation of EGFR/ERK/p38 MAPK signaling pathway; (ii) a relationship between AQP’s expression and the cell differentiation responses that took place was suggested, both in cell lines and tissues; (iii) among the tested AQP isoforms, AQP3 and AQP5 stand out as the more promising targets for developing new anti-cancer drugs due to its importance in tumor development and progression;O cancro é uma classe de doenças caracterizada por uma generalizada perda de controlo sobre o crescimento celular. Estão identificadas mais de duzentas variedades diferentes de cancro, classificadas pelo tipo de célula que foi inicialmente afetada. Situando-se dentro das principais causas de morte a nível mundial, o cancro tem um enorme impacto na sociedade. Em 2013, cerca de 14.1 milhões de novos casos foram identificados e cerca de 8.2 milhões de mortes no mundo estão associadas ao cancro. Um tumor pode crescer e interferir com a maioria dos sistemas do corpo humano, incluindo o sistema digestivo, nervoso e circulatório, sendo capaz de libertar hormonas que alteram certas funções corporais. Tumores que não invadem o tecido à sua volta nem se propagam para locais mais distantes do corpo, demonstrando também um crescimento limitado são considerados benignos. Tumores malignos, por outro lado, desenvolvem-se quando uma célula cancerígena se torna capaz de movimentar pelo organismo através do sistema sanguíneo ou linfático. A indução de mecanismos de expressão que são normalmente associados a processos de desenvolvimento celular facilitam a invasão de tecido normal por parte das células cancerígenas. Desta forma, as células cancerígenas podem enraizar-se e formar tumores secundários em qualquer localização do corpo (metástases), dependendo do seu tecido de origem. Existem alguns fatores de risco associados ao cancro, que incluem a exposição do organismo a determinados agentes químicos como o fumo do tabaco, assim como a prática de determinados comportamentos de risco como a exposição exagerada a radiação. Existem também certas situações que não são controláveis como o envelhecimento e o histórico familiar e que são igualmente relevantes para o desenvolvimento tumoral. No geral, as células cancerígenas apresentam mais variações genéticas do que as células normais, como por exemplo mutações no ADN. Determinadas características das células epiteliais como a cell-cell adhesion ausência de motilidade são perdidas durante a transição de célula epitelial para mesenquimal (EMT) e ganham certas características distintivas das células mesenquimais, como motilidade celular, capacidade invasiva e resiliência apoptótica. Este processo molecular desempenha um papel importante no desenvolvimento embriológico e na tumorigénese. O nível transcricional, o crescimento tumoral e a capacidade invasiva são regulados através de transduções de sinais em mecanismos de sinalização como o mecanismo EGFR/ERK/p38 MAPK, por exemplo. O estudo de vias de sinalização celular em células normais e tumorais contribuiu muito positivamente para o desenvolvimento do conhecimento sobre esta doença, revelando alterações moleculares que são partilhadas entre os diferentes tipos de cancro e apontando para possíveis estratégias de tratamento. Aquaporinas (AQPs) são proteínas transmembranares que formam canais proteicos, e são maioritariamente associadas ao transporte de água e pequenos solutos (como o glicerol) através da membrana plasmática. A família das aquaporinas pode ser dividida em três subgrupos baseados nas suas características em relação à permeabilidade. O primeiro subgrupo (AQPs ortodoxas ou clássicas) são maioritariamente permeadas por água, facilitando o seu movimento através da membrana. Os membros do segundo subgrupo (aquagliceroporinas) são permeadas por água mas também permitem a passagem de outros pequenos solutos de carga neutra como o glicerol e a ureia. Membros do terceiro subgrupo das aquaporinas, as S-aquaporinas, estão possivelmente associadas a homeostase intracelular, apesar de haver pouca informação sobre a sua localização subcelular e sobre a sua permeabilidade. AQPs estão também envolvidas na angiogénese tumoral, na invasão, metástase e crescimento de tumores. Vários estudos evidenciam a elevada expressão das AQPs em vários tipos de células tumorais. Esta dissertação tem como principal objetivo postular as aquaporinas como sendo novos alvos terapêuticos moleculares para o desenvolvimento de novos fármacos contra o cancro, e também para associar a expressão das AQP1, AQP3 e AQP5 com a expressão de marcadores com um papel importante no desenvolvimento e progressão tumoral, tanto em linhas celulares de cancro como em amostras humanas de pâncreas e de cancro de pâncreas. A expressão relativa dos genes estudados foi quantificada por RT-qPCR e posteriormente validada por western blot. Após a análise dos resultados obtidos, as principais conclusões podem ser resumidas nos seguintes pontos: (i) com pequenas exceções, a AQP3 foi a isoforma mais expressa tanto nas linhas celulares como nos tecidos, havendo uma possível ligação destes níveis de expressão com a ativação da via de sinalização EGFR/ERK/p38 MAPK; (ii) a existência de uma relação entre a expressão das diferentes AQPs e as respostas de diferenciação celular que ocorreram tanto nas linhas celulares como nos tecidos. (iii) a AQP3 e a AQP5 são, das três isoformas estudadas, as que se destacam como os alvos mais promissões para o desenvolvimento de novos fármacos anti-cancro devido à sua importância no desenvolvimento e progressão tumoral.Soveral Rodrigues, Maria da Graça Tavares Rebelo deRivera, Isabel Maria Antolin Martins de CarvalhoRepositório da Universidade de LisboaLemos, António João de Almeida2021-12-11T01:30:24Z2018-12-1120182018-12-11T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/39290TID:202251489enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:37:46Zoai:repositorio.ul.pt:10451/39290Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:04.388436Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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