Development of new synthetic methodologies for organic synthesis based on biocatalysis

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Monteiro, Carlos Manuel Fortes Tavares, 1983-
Data de Publicação: 2013
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/10590
Resumo: Tese de doutoramento, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013
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spelling Development of new synthetic methodologies for organic synthesis based on biocatalysisTeses de doutoramento - 2013Tese de doutoramento, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013Enantiomerically pure sec-alcohols are valuable molecules for several applications, due to their biological relevance and versatile functional group transformation. In most cases both enantiomers are important so the resolution of racemic alcohols is especially important. Herein, is aimed to develop appealing, competitive and more sustainable processes in new acylating agents for the enzymatic-resolution of sec-alcohols in order to isolate both enantiomers without the use of chromatography separations, organic solvents and post-chemical transformations. This methodology is quite simple, robust and reliable allowing the reuse of the medium and enzyme. The first approach is based on the screening of Ionic Liquids (ILs) as reaction medium and ionic acylating agents mediated by CAL B. This approach was demonstrated to 1-phenylethanol and 2-hydroxycyclohexanecarbonitrile in the presence of 1-methyl-3-(11-ethoxycarbonyl-undecyl)imidazolium hexafluorofosfate in [bmim][PF6] with good ee and yields. Also, we demonstrated the process recyclability and the possibility to perform the reaction under solvent free conditions. The second approach is based on fatty esters that act as acylating agents and reaction medium catalysed by CAL B. Therefore, we resolved and separated both enantiomers of 1-phenylethanol and pheromone sulcatol in very good ee and yields (>90% ee, >45%) by simple distillation. Additionally, we could recycle the reaction medium and enzyme 10 times. We also explored extraction and distillation as useful separation techniques to resolve 1-phenylethanol, sulcatol, 2-hydroxy-cyclohexanecarbonitrile, 3-chloro-1- phenylpropan-1-ol using PEG600-carboxylates as acylating agents. Furthermore, we demonstrated the reuse of the process and the reaction scale up to a 5g scale of the high value molecule 3-chloro-1-phenylpropan-1-ol. The nanofiltration was also tested as separation technique. Finally, we faced an unexpected enzymatic dynanic kinetic resolution (EDKR) of sulcatol in the presence of ionic acylating agent, IL and lipase. After investigate the influence of each parameter we found out that the EDKR only occurs with specific components of the reaction. However, further investigations should be carry out to identify experimental requirements for EDKR and mechanism elucidation.Álcoois secundários enantiomericamente puros com elevada importância quer ao nível biológico quer químico. Geralmente, a resolução de misturas racémicas de álcoois é atractiva quando ambos os enantiomeros são activos. Aqui apresentamos o desenvolvimento de novas metodologias mais competitivas e sustentáveis para a resolução-separação de álcoois secundários num só passo utilizando novos agentes acilantes e evitando separação cromatográfica, solventes orgânicos e transformações químicas. A nossa primeira abordagem baseia-se no rastreio de vários líquidos iónicos (LI) como meio reacional e diferentes agentes acilantes iónicos catalisados por CAL B. Esta abordagem foi testada para o 1-feniletanol e 2-hidroxiciclohexanocarbonitrilo com bons rendimentos e excessos enantiomericos (ee). Foi demonstrado com sucesso a reutilização do sistema e a possibilidade de realizar a reacção na ausência de solvente. A segunda abordagem baseia-se no uso de ésteres de ácidos gordos como agentes acilantes e meio reaccional mediada por CAL B. Assim, foi possível resolver e separar ambos os enantiomeros do 1-feniletanol e da feromona sulcatol com rendimentos e ee muito bons através de destilação simples. Adicionalmente, foi possível reutilizar por 10 vezes o meio reacional e a enzima. As técnicas de extração e destilação foram escolhidas como métodos de separação válidos para a obtenção de vários álcoois enantiomericamente puros, tais como: 1- feniletanol, sulcatol, 2-hidroxiciclohexanocarbonitrilo, e 3-cloro-1-fenilpropan-1-ol com base em carboxilatos PEG600 como agentes acilantes. Além disso, foi demonstrado com sucesso a reutilização deste processo e o aumento da escala para 5g de 3-cloro-1- fenilpropan-1-ol. A nanofiltração como técnica de separação também foi testada. Finalmente, uma inesperada resolução cinética dinâmica enzimática (RCDE) do sulcatol foi observada na presença de um LI, agente acilante iónico e lípase. Após um estudo do efeito dos agentes acilantes iónicos, do LI e da enzima, foi observado que a RCDE apenas ocorre na presença de componentes específicos da reacção. Estudos posteriores terão que ser efectuados de modo à elucidação do mecanismo reaccional, e também identificação das especificações para a resolução cinética dinâmica enzimática.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT, SFRH/BD/48395/2008); Fonds Européen de Développement Régional (FEDER)Afonso, Carlos Alberto Mateus, 1962-Lourenço, Nuno Miguel TorresRepositório da Universidade de LisboaMonteiro, Carlos Manuel Fortes Tavares, 1983-2014-02-20T15:59:07Z20132013-01-01T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/10590TID:101376170enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-11-20T17:14:30Zoai:repositorio.ul.pt:10451/10590Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openairemluisa.alvim@gmail.comopendoar:71602024-11-20T17:14:30Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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