Effects of vitamin D deficient and high-fat diets in the diabetic brain: focus on insulin signaling

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Loureiro, Guilherme Alvarinhas de Assis
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10316/30963
Resumo: Dissertação de Mestrado em Bioquímica, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.
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spelling Effects of vitamin D deficient and high-fat diets in the diabetic brain: focus on insulin signalingCórtex cerebral e hipocampoDiabetes tipo 2Dieta com baixo teor de vitamina D,Dieta gordaNeurodegenerescência,Sinalização da insulinaDissertação de Mestrado em Bioquímica, apresentada ao Departamento de Ciências da Vida da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra.Type 2 diabetes (T2D) is a chronic metabolic disorder that reached epidemic proportions, affecting almost 390 million people around the globe. Most cases of T2D result from unhealthy eating habits. In fact, consumption of high-fat diets and high intake of saturated fat are associated with an increased risk of obesity, metabolic syndrome and T2D. Additionally, hypovitaminosis D has also been described as a major health problem. Interestingly, a common characteristic found in T2D patients is the low levels of serum vitamin D. Vitamin D is a fat-soluble hormone that shares common signaling pathways with insulin, modulating glucose homeostasis and organs function such as the brain, among other things. Given the growing evidence that T2D is a risk factor for the development of neurodegenerative disorders, particularly Alzheimer’s disease (AD), we hypothesize that high-fat and/or low vitamin D diets potentiate brain insulin signaling alterations in T2D brain cortex and hippocampus predisposing to neurodegenerative events. To test our hypothesis, we evaluated the insulin signaling pathway and its effects in synaptic integrity and AD-related hallmarks in brain cortex and hippocampus of 6-month-old Goto-Kakizaki (GK) rats, a commonly used non-obese T2D animal model, subjected to distinct dietary regimens as follows: 1) GK rats fed a standard diet (GK); 2) GK rats fed a low vitamin D diet (GK low vitD); 3) GK rats fed a high-fat diet (GK HFD) and 4) GK rats fed a high-fat, low vitamin D diet (GK HFD low vitD). Animals were subjected to these diets during 4 months. 6-month-old Wistar rats were used as control animals. Besides the biochemical characterization of the animals, brain cortical and hippocampal homogenates were used to evaluate the protein levels of glucose transporters, insulin/insulin-growth factor 1 (IGF-1) levels and respective receptors (IR and IGF-1R), vitamin D receptor (VDR), several molecules modulated by insulin/IR activation, markers of synaptic integrity and AD related hallmarks. GK rats showed increased fasting glycemia and glycated hemoglobin (HbA1C) and a decrease in body weight, typical features of this animal model. HFD increased body weight and HbA1C, total cholesterol, non high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides levels. Interestingly, low vitD diet attenuated HFD-induced alterations particularly in body weight and total cholesterol, non-HDL and triglycerides levels. HFD and low vitamin D diet altered brain glucose transporters, particularly the insulin sensitive glucose transporter 4 (Glut 4), whose levels in the hippocampus were decreased by low vitD and/or HDF while in brain cortex, low vitD increased the levels of Glut 4, an effect that was abrogated by the combination with HFD. In brain cortex the combination HFD and low vitD decreased the levels of VDR and cholesterol and increased IR. Also in brain cortex, low vitD diet and HFD per se increased insulin levels while in the hippocampus only HFD increased the levels this hormone. HFD also increased phosphorylated insulin receptor substrate 2 (IRS2) levels in brain cortex. Additionally, in both brain cortex and hippocampus, HFD increased the levels of phosphorylated extracellular signal-regulated kinases (ERK) and phosphorylated tau, these effects being abrogated by low vitD. Phosphorylated protein kinase B (AKT) was decreased by HFD in brain cortex while in the hippocampus the levels of this protein were decreased by the combination HFD and low vitD. The levels of the phosphorylated form of 5’ adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) and active protein kinase A (PKA) were decreased by low vitD diet and/or HFD in both brain cortex and hippocampus. In the hippocampus, HFD increased the levels of phosphorylated mammalian target of rapamycin (mTOR), an effect that was abolished by the combination HFD and low vitD. Interestingly, the levels of phosphorylated cAMP response element-binding protein (CREB) were significantly increased in brain cortex by the combination HFD and low vitD while in the hippocampus the opposite effect was observed. The combination of HFD and low vitD also decreased the levels of inactive glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3) and p35 in the hippocampus. No statistically significant alterations were observed in all the other parameters analyzed. Our findings demonstrate that high-fat and/or low vitD diets affect cerebral insulin signaling pathway. Nevertheless, some compensation mechanisms seem to occur to avoid metabolic disturbances induced brain damage.A diabetes tipo 2 (T2D) é uma doença metabólica crónica que atingiu proporções epidémicas, afetando cerca de 390 milhões de pessoas em todo o mundo. A maior parte dos casos de T2D resultam de hábitos alimentares pouco saudáveis. De facto, a ingestão excessiva de alimentos ricos em gorduras, nomeadamente gorduras saturadas, está associada a um aumento do risco de obesidade, síndrome metabólico e T2D. A hipovitaminose D também está associada a várias doenças. Curiosamente, a T2D está normalmente associada a níveis baixos de vitamina D no plasma de indivíduos acometidos pela doença. A vitamina D é uma hormona lipossolúvel que partilha vias de sinalização com a insulina, modulando a homeostasia da glucose e o funcionamento de vários órgãos, como o cérebro, entre outras coisas. Uma vez que a T2D é um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, nomeadamente a doença de Alzheimer (AD), colocamos a hipótese de que uma dieta gorda e/ou uma dieta deficiente em vitamina D afeta(m) as vias de sinalização da insulina no cérebro diabético predispondo para processos neurodegenerativos. Para testar a nossa hipótese, avaliámos as alterações nas vias de sinalização da insulina e os seus efeitos na integridade sináptica e marcadores relacionados com AD no córtex cerebral e no hipocampo de ratos Goto-Kakizaki (GK), um modelo animal não obeso de T2D comummente utilizado, com 6 meses de idade, sujeitos a dietas distintas: 1) ratos GK sujeitos a uma dieta regular (GK); 2) ratos GK sujeitos a uma dieta deficiente em vitamina D (GK low vitD); 3) ratos GK sujeitos a uma dieta gorda (GK HFD) e 4) ratos GK sujeitos a uma deita gorda, deficiente em vitamina D (GK HFD low vitD). Os animais estiveram sujeitos a estas dietas durante 4 meses. Foram usados ratos Wistar da mesma idade como animais controlo. Além da caracterização bioquímica dos animais, foram utilizados homogeneizados de córtex cerebral e hipocampo dos ratos para avaliar os níveis proteicos dos transportadores de glucose, insulina/fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e dos respetivos recetores (IR e IGF-1R), recetor da vitamina D (VDR), várias moléculas moduladas pela ativação de insulina/IR, marcadores de integridade sináptica e marcadores relacionados com AD. Os ratos GK apresentaram um aumento da glicemia em jejum, na hemoglobina glicada (HbA1C) e uma diminuição do peso corporal, características deste modelo animal. A dieta gorda aumentou o peso corporal e os níveis plasmáticos de HbA1C, colesterol total, colesterol não-HDL (lipoproteínas de alta densidade) e triglicerídeos. Curiosamente, a dieta deficiente em vitamina D atenuou as alterações induzidas pela dieta gorda relativamente ao peso corporal e aos níveis de colesterol total, colesterol não-HDL e triglicerídeos. A dieta gorda e a dieta deficiente em vitamina D alteraram os níveis dos transportadores de glucose, particularmente o transportador de glucose 4 (Glut 4), o qual é sensível à insulina, cujos níveis no hipocampo foram diminuídos por ambas as dietas, independentemente ou em conjunto, enquanto no córtex cerebral, a dieta deficiente em vitamina D aumentou os níveis de Glut 4, um efeito que foi anulado pela combinação com a dieta gorda. No córtex cerebral a combinação da dieta gorda com deficiência em vitamina D diminuiu os níveis de VDR e de colesterol e aumentou os níveis de IR. No córtex cerebral, a deficiência em vitamina D ou a dieta gorda aumentaram os níveis de insulina enquanto no hipocampo apenas a dieta gorda aumentou os níveis desta hormona. A dieta gorda aumentou ainda os níveis do substrato do recetor de insulina 2 fosforilado (IRS2) no córtex cerebral. Tanto no córtex cerebral como no hipocampo, a dieta gorda aumentou os níveis das proteínas cinase regulada por sinais extracelulares fosforilada (ERK) e tau fosforilada, sendo estes efeitos anulados pela deficiência em vitamina D. A proteína cinase B (AKT) fosforilada foi diminuída pela dieta gorda no córtex cerebral enquanto no hipocampo os níveis desta proteína estavam diminuídos pela combinação da dieta gorda com deficiência em vitamina D. Os níveis proteicos da proteína cinase ativada por 5’ adenosina monofosfato fosforilada (AMPK) e da proteína cinase A (PKA) ativa foram diminuídos pela dieta deficiente em vitamina D e/ou pela dieta gorda no córtex cerebral e hipocampo. No hipocampo, a dieta gorda aumentou os níveis do alvo da rapamicina nos mamíferos fosforilado (mTOR), um efeito que foi abolido pela combinação da dieta gorda com deficiência em vitamina D. Curiosamente, os níveis do elemento de resposta à adenosina monofosfato cíclico fosforilado (CREB) foram significativamente aumentados no córtex cerebral pela combinação de ambas as dietas, enquanto no hipocampo se observou o efeito oposto. A combinação de uma deita gorda e deficiência em vitamina D também diminuiu os níveis de cinase 3 beta da sintetase do glicogénio (GSK3) e de p35 no hipocampo. Não foram observadas alterações estatisticamente significativas nos outros parâmetros analisados. Estes resultados mostram que uma dieta gorda e/ou deficiente em vitamina D afeta(m) as vias de sinalização da insulina no cérebro. No entanto, foram também observados alguns mecanismos de compensação que possivelmente visam limitar a lesão cerebral provocada pelas alterações metabólicas associada T2D e/ou dietas desequilibradas/hipercalóricas2015info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttp://hdl.handle.net/10316/30963http://hdl.handle.net/10316/30963TID:201671956engLOUREIRO, Guilherme Alvarinhas de Assis - Effects of vitamin D deficient and high-fat diets in the diabetic brain: focus on insulin signaling . Coimbra : [s.n.] , 2015. 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